简介：染色体基因发生突变时会发生什么？染色体片段重复、缺失会发生什么，有什么危害？重组有没有高发的区域？染色体缺失，重复会导致严重的疾病吗？非等位基因同源重组也会重复和缺失吗？

染色体的重排包括DNA序列的缺失和片段的重复，这两者都可以涵盖数千至数十万个碱基对，为什么会发生这些大的重新排列？一方面，基因组的某些结构特征（也称为基因组架构）可能使各个区域变得脆弱，因此容易发生染色体断裂等事件，这通常会导致易位，缺失和重复。通常，这些改变是由于染色体对齐时细胞分裂过程中的错误而发生的;浓缩的重复序列区域之间的同源;重组经常产生缺失和重复，因为它们通常涉及多个基因，由这些大的缺失和重复突变引起的疾病通常很严重。

片段缺失涉及DNA序列的丢失，缺失后的表型效应取决于基因组上缺失序列的大小和位置。例如，跨着丝粒的缺失会导致无着丝粒的染色体丢失。与重复一样，缺失会影响基因，进而影响最终的表型缺失越大，可能涉及的基因就越多，而导致的缺陷可能越严重。

一些基因需要两个拷贝才能产生正常表达水平，如果缺少一个拷贝而仅保留一个等位基因，则会导致突变型，这被称为单倍不足。例如，短身同源相关单倍体功能不全症（short stature homeobox-related haploinsufficiency），这是由SHOX基因等位基因一个拷贝的丢失导致的，患有这些疾病的个体身材矮小，并表现出其他身体异常。

在染色体复制过程中，染色体区域的额外拷贝形成，导致产生不同拷贝数基因的染色体，如果复制的部分与原始部分相邻，则该过程称为串联复制，而如果它们被未复制的区域隔开，则复制被认为已被替换。片段重复可能通过改变基因数量来影响表型，例如蛋白质的合成的量与存在的基因拷贝数成正比，因此多余的基因会导致多余的蛋白质。由于大多数胚胎发育过程严重依赖于蛋白质的平衡水平，因此重复产生额外的基因拷贝会导致发育缺陷。

但是，与其他重排的作用类似，片段重复也可以通过产生自由突变并具有其他功能的新的基因拷贝来为进化提供原材料。基因家族（例如人类球蛋白因家族）证明了复制在进化中的作用。单个祖先产生了几个球蛋白基因，使单个基因可发挥特殊作用，其中一些基因在胚胎和胎儿发育过程中活跃，而另一些则在成年生物中活跃。

非等位基因同源重组在重复和缺失中的作用

在某些情况下，重组不会导致完全同源序列的交换，尤其是在具有高度重复性DNA的区域（如着丝粒中心区域）中。着丝粒周围的这些区域富含低拷贝重复序列（LCR），通常是NAHR的底物。LCR的长度通常为10至500千个碱基，大约95％相同，由相同或紧密相似的碱基对序列的重复组成。

它们中的许多具有暗示它们可能起源于病毒的序列，已经估计这些序列构成基因组的5％至10％。在某些地区，这个百分比甚至更高；例如，第17号染色体短臂上的750万个碱基序列的LCR超过23％。倒置的LCR或不同染色体上的LCR之间的重组产生了基因组重排的形式，而不是重复和缺失，例如倒位和易位。

高度相同的SD之间的非等位基因同源重组（NAHR）会导致进一步的重排，具体取决于所涉及SD副本的位置和方向，相邻重复序列之间的NAHR可能导致串联重复和中间缺失。

尽管等位基因同源重组（AHR）导致了同源遗传材料的交换和单倍型的分离，但经常有非等位基因同源重组（NAHR）的情况，其中重组的序列位于不同的染色体或同源染色体的不同位置。实际上，重组甚至可以发生在同一序列的两个 染色体，NAHR的这种情况可能导致染色体结构发生变化，包括缺失和重复的产生。

尽管已经在整个人类基因组中发现了染色体重排，但它们往往在特定区域或“热点”中最常见。通常，这些热点的两侧是重组率低的区域。从历史上看，重组热点是通过检查家族谱系基因组区域的重组来推断的，该区域显示重组的频率高于预期。

染色体缺失，重复和疾病

细胞遗传学上可见的缺失大约每7,000个活产中就有1个发生。

许多人类疾病是由染色体缺失引起的，通常，它们的表型比重复引起的表型更严重。在典型的缺失障碍中，有cri du chat（法语：“猫哭”）综合征，该综合征因患儿因喉部畸形而引起的独特的哭闹影响而得名，以及Prader-Willi综合征（PWS）。两种疾病均以智力低下以及许多身体缺陷为特征。Cri du chat大约每50,000例活产中就有1例发生，是由于5号染色体短臂的缺失导致的（Chen，2007）。PWS的发生频率大致相同，可能是由于15号染色体长臂上的缺失所致，尽管其他染色体异常也可能导致该综合征。PWS的遗传基础由于以下事实而变得更加复杂：所涉及的遗传区域也受到基因组印迹的影响; 也就是说，表型取决于从中继承缺失的亲本。表1列出了与染色体复制和缺失有关的其他几种疾病。

染色体区域重复或缺失导致的疾病示例

由于缺失和重复通常是我们了解许多人类疾病的核心，因此高度了解这些遗传变异背后的机制是至关重要的。在人类基因组计划已经表明，多序列的拷贝变化更为常见也比以前想象。所有这些因素表明，重复和缺失的研究已取得重大进展。

针对染色体缺失的胚胎植入前筛查技术也取得很大的进展，如SNP全基因组检测技术，目前可以检测到1KB的染色体片段的微重复及缺失，目前已经广泛运用于试管婴儿技术、产前诊断中、新生儿疾病的筛查中。

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1、 （chromosomal disease） 第一节人体染色体畸变第一节人体染色体畸变 染色体畸变染色体畸变(chromosome aberration)： 是指是指体细胞或生殖细胞内体细胞或生殖细胞内染色体数目或染色体数目或 结构发生改变。结构发生改变。 染色体畸变发生的原因染色体畸变发生的原因 自发畸变（自发畸变（spontaneous aberrationspontaneous aberration） 诱发畸变（诱发畸变（induced aberrationinduced aberration） 化学因素：药物、农药、工业毒物、食品添加化学因素：药物、农药、工业毒物、食品添加 剂、染发剂

2、剂、染发剂 物理因素：射线物理因素：射线 生物因素：生物类毒素生物因素：生物类毒素 、病毒等、病毒等 母亲年龄母亲年龄 母亲年龄 母亲年龄：母亲年龄：20岁岁 29岁岁 出生出生Down综合征概率综合征概率0.1% 母亲年龄：母亲年龄：30岁岁 34岁岁 出生出生Down综合征概率综合征概率0.2% 母亲年龄：母亲年龄：35岁岁 39岁岁 出生出生Down综合征概率综合征概率1% 母亲年龄：母亲年龄：40岁岁45岁岁 出生出生Down综合征概率综合征概率3% 母亲年龄母亲年龄 45岁岁 出生出生Down综合征概率综合征概率10% DownDown综合征与母亲年龄综合征与母亲年龄 危害概率是正常

3、育龄女性的危害概率是正常育龄女性的100倍！倍！ 一、表型正常个体的染色体变异多态 性 染色体的多态（染色体的多态（chromsome polymorphism ）：）： 在正常健康人群中存在着各种染色体的恒定在正常健康人群中存在着各种染色体的恒定 微小变异，主要表现在一对同源染色体之间出微小变异，主要表现在一对同源染色体之间出 现形态结构、带纹宽窄度、着色强度等的明显现形态结构、带纹宽窄度、着色强度等的明显 差异，同时这些微小恒定的变异又按孟德尔方差异，同时这些微小恒定的变异又按孟德尔方 式遗传，通常没有明显表型效应和病理学意义，式遗传，通常没有明显表型效应和病理学意义， 这种变异称这种变异

4、称染色体的多态性染色体的多态性。 染色体多态主要发生的部位 染色体长度染色体长度随体和副缢痕；随体和副缢痕； D D组和组和G G组近端着丝粒染色体的短臂、随体及随体柄部副缢痕区（组近端着丝粒染色体的短臂、随体及随体柄部副缢痕区（NORNOR）形态的）形态的 变异（常见）；变异（常见）； 第第1 1、第、第9 9和第和第1616号染色体长臂近着丝粒区副缢痕处形成的狭窄、浅染的区域号染色体长臂近着丝粒区副缢痕处形成的狭窄、浅染的区域 的变异；的变异； Y Y染色体长度变异是最典型、最常见的多态形态，染色体长度变异是最典型、最常见的多态形态， 具有随体的具有随体的Y Y染色体染色体 具有中央着丝粒

5、的具有中央着丝粒的Y Y染色体染色体 Y Y长度的变异，主要发生的部位是长度的变异，主要发生的部位是YqYq远侧远侧2/32/3处处: : 大大Y: Y: Y Y长度大于长度大于F F组或第组或第1818号长度号长度( (或称长或称长Y Y或巨或巨Y Y） 小小Y: Y: Y Y长度小于长度小于G G组染色体长度体组染色体长度体 Y染色体长度多态 二、染色体畸变类型及其产生机制 染色体畸变类型染色体畸变类型 染色体数目异常染色体数目异常 染色体结构畸变染色体结构畸变 （一）染色体数目异常类型及其产生机制 染色体数目畸变染色体数目畸变 整倍体改变（整倍体改变（euploid） 非整倍体改变（非整

6、倍体改变（aneupliod） .整倍体的改变类型及机制整倍体的改变类型及机制 整倍体的改变类型整倍体的改变类型 三倍体（三倍体（triploidtriploid）：）： 患者的体细胞具有患者的体细胞具有3 3个染色体组，每对染色体个染色体组，每对染色体 都增加了一条，染色体总数为都增加了一条，染色体总数为6969（3 3n n） 四倍体（四倍体（tetraploidtetraploid）：）： 患者的体细胞具有患者的体细胞具有4 4个染色体组，每对染色体个染色体组，每对染色体 各增加了一条，染色体总数为各增加了一条，染色体总数为9292（4 4n n） 三倍体患儿核型三倍体患儿核型 n整倍体

DNADNA复制完毕但染色体不分离，结果细胞核中复制完毕但染色体不分离，结果细胞核中 含有四倍的染色体，人类则为含有四倍的染色体，人类则为9292根染色单体。根染色单体。 核内复制核内复制 .非整倍体的改变类型及机制非整倍体的改变类型及机制 非整倍体的改变类型非整倍体的改变类型

8、 亚二倍体（亚二倍体（hypodiploidhypodiploid）: : 体细胞中染色体数目少了一条或数条染色体。体细胞中染色体数目少了一条或数条染色体。 单体型（单体型（monosomymonosomy）: : 某对染色体少了一条（某对染色体少了一条（2 2n n-1-1），即细胞内染色），即细胞内染色 体数目为体数目为45 45 。 单体型单体型-45,X 超二倍体（超二倍体（hyperdiploidhyperdiploid）：）： 体细胞中染色体数目多了一条或数条体细胞中染色体数目多了一条或数条 三体型（三体型（trisomytrisomy）：）： 某对染色体多了一条（某对染色体多了一

9、条（2 2n n+1+1），即细），即细 胞胞 内染色体数目为内染色体数目为47 47 三体型：三体型：47,XY,+21 n非整倍体改变的机制 染色体不分离（染色体不分离（non-disjunctionnon-disjunction） 减数分裂时发生染色体不分离减数分裂时发生染色体不分离 受精卵早期卵裂的有丝分裂不分离受精卵早期卵裂的有丝分裂不分离 染色体丢失（染色体丢失（chromosome losechromosome lose） 减数分裂减数分裂I同源染色体不分离同源染色体不分离 减数分裂减数分裂姐妹染色单体不分离姐妹染色单体不分离 46 嵌合体（嵌合体（mosaic）：）：一个个体存

10、在两种或两种以上染色体数目不同的细胞群。一个个体存在两种或两种以上染色体数目不同的细胞群。 46 后期迟滞所致染色体遗失与嵌合体形成图解后期迟滞所致染色体遗失与嵌合体形成图解 有 丝 分 裂 不 分 离 与 嵌 合 体 形 成 图 解有 丝 分 裂 不 分 离 与 嵌 合 体 形 成 图 解 46 46 不分离不分离 46 46 遗失遗失 . .染色体结构畸变产生的基础染色体结构畸变产生的基础 染 色 体 结 构 畸 变 的 基 础 首 先 是染 色 体 结 构 畸 变 的 基 础 首 先 是 断 裂断 裂 （breakagebreakage）及

11、断裂后的）及断裂后的重接重接（reunionreunion）。）。 发生结构重排（发生结构重排（rearrangementrearrangement）的染）的染 色体称为色体称为衍生染色体（衍生染色体（derder）。）。 （二）染色体结构畸变类型及其产生机制 . .人类染色体畸变核型的描述人类染色体畸变核型的描述 染色体结构畸变的表示方法有两种染色体结构畸变的表示方法有两种 简式：简式： 在核型描述中对结构畸变只用断裂点来表示在核型描述中对结构畸变只用断裂点来表示 简式：简式：46，XX，del （1）（）（q21） 畸畸 变变 符符 号号 染染 色色 体体 总总 数数 性性 染染 色色 体