关联分析的定义关联分析是一种简单、实用的分析技术，即通过数据集中的关联性或相关性研究，描述不同因素之间的规律和模式。关联分析的方法在生物学上，一般关联分析是利用统计学方法，基于连锁不平衡原理，将标记与目标性状进行关联，相比于连锁分析，不需要构建特殊的群体且可同时对多个性状进行分析，对定位的精度可达到单基因水平。关联分析的应用寻找与我们所关注的性状有关的生物学标记，进而用于分子标记辅助选择育种的工作中，加速育种进程。小编接下来为大家介绍一下关联分析的简单发展历程。早在高通量测序甚至芯片技术出现以前，我们往往会选择候选基因来进行群体内的关联分析研究。如何选择功能候选基因呢？有可能是位于之前QTL定位的区间内的基因（文献阅读或QTL数据库查询），也可能是位于与我们所关注的性状相关的一些生物学通路中的基因，我们通过对基因多态性的研究，在资源群体内进行与关注表型的关联分析，从而检验我们所研究的基因是否与性状存在关联。这种方法存在着不足：能否得到比较理想的结果很大程度依赖于候选基因选择的靠谱程度；前期需要积累大量的工作，包括候选基因筛选的过程；包含一定的运气成分，很有可能忙活了半天，并没有得到想要的结果，原因可能是因为群体本身存在差别，导致与功能基因连锁的基因存在差异。因此，对于受单基因控制的质量性状来讲，如果哪个实验室极其幸运的找到了候选基因，那一定是10分以上的水平?换句话说，这种概率基本在5%以下，对于数量性状来讲，结果也是非常片面的。全基因组关联分析的提出：其实早在1996年全基因组关联分析的概念就已经被提出，主要是基于基因组范围的高密度标记进行性状的定位研究，但是由于受到基因分型技术的限制，全基因组关联分析在当时并没有得到应用。后来随着高通量测序技术的诞生，直到2005年以来 GWAS（全基因组关联分析）才开始普遍应用起来。GWAS克服了候选基因关联的局限性，许多位于基因间的变异以及存在于功能尚不明确的基因中的SNP都可以被定位出来，并且大部分变异是之前的研究中未被发现的，这就为性状遗传机理的全面揭示提供了可能性。当然，传统的GWAS分析也存在一定的局限性：通常GWAS适用于常见变异研究，对稀有变异检测不敏感；大多数显著的SNP位点并非真正影响目标性状的功能变异，而是与其处于连锁状态；通过不同的模型及阈值筛选，会有假阳性或假阴性的SNP产生；目前主流的GWAS分析方法仍然是基于SNP的关联，会有一些重要的其它突变类型丢失，即所谓的遗传力的丢失；同时基因互作的效应也无法检测，因此需要对GWAS进行升级和优化去解决这些问题。那么这些问题如何才能得到解决呢？后续还会有相关介绍哦，敬请期待~长按识别指纹加关注为您的科研保驾护航百迈客基因科技(BMK_product)　
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京公网安备78阿尔兹海默病遗传易感研究取得系列进展
来源:昆明动物研究所
阿尔茨海默病（Alzheimer's&disease&[AD]，俗称老年痴呆症）是发生在老年前期与老年期的一种神经退行性疾病，主要表现为记忆丧失与认知障碍。AD发病率随着年龄增长而显著增加，同时受遗传、环境和生活方式等影响。关于AD发病机理，存在若干假说，但具体的发病机理目前还不是完全清楚。
目前国际上已经开展了大规模的AD遗传研究，主要包括基于常见变异的全基因组关联分析（Genome-wide&association&study&[GWAS]）和基于稀有变异的全基因组/外显子组测序分析（Whole&genome&sequencing&[WGS]&/&whole&exome&sequencing&[WES]）。通过全基因组关联分析研究，人们已在欧洲人群中发现了20余个主要的AD易感基因/易感变异位点。这其中，免疫基因占据了很大比例。通过全基因组/外显子组测序集中分析基因中的稀有变异，目前已发现了两个最重要的AD易感基因&-&TREM2和PLD3。在我国，针对AD人群的大规模遗传分析目前尚处于起步阶段。中国科学院昆明动物研究所姚永刚课题组前期研究显示，欧洲人群中识别的主要AD易感基因中，只有PICALM和BIN1基因在亚洲人群中与AD发病风险显著相关（Mol&Neurobiol&2014）。我国AD人群的遗传易感是否与免疫基因变异相关，是一个值得深入研究的问题。
近期，中科院昆明动物所姚永刚课题组与中科院自动化研究所蒋田仔课题组合作，在我国两个地区的AD病例对照以及长寿人群中，针对AD相关免疫基因的常见变异进行了较为系统的分析。结果显示，欧洲人群中报道的重要免疫易感基因对我国人群AD遗传易感贡献不大。有趣的是，他们发现前人报道的与老年黄斑变性遗传易感极其相关的一个重要免疫基因，即补体因子H（complement&factor&H&[CFH]），与我国AD人群的易感风险显著相关。该结果在他们研究的两个独立样本中得到验证，同时在世界范围大样本的荟萃分析中也得到证实。进一步针对我国年轻大学生志愿者的遗传影像分析发现，CFH基因的AD风险等位基因携带者与内嗅皮层厚度相关，在年轻时具有较厚的内嗅皮层。基于ADNI（Alzheimer's&Disease&Neuroimaging&Initiative）数据挖掘分析显示，在衰老进程以及AD发病过程中，风险等位基因携带者相比于对照人群，脑萎缩率显著增加，脑脊液中淀粉样蛋白（beta&amyloid&[Aβ]）表达水平显著升高，认知水平显著降低。细胞实验中，过表达Aβ前体基因APP或者PSEN1突变体会导致CFH表达增高，细胞直接用Aβ处理也观察到同样的现象。针对CFH基因及其基因组临近区域的分子进化分析提示，该AD风险等位基因可能由于增加机体抗感染的能力，在人群中受到了正选择，进而在人群中得到保留。这种权衡效应（trade-off&effect）使得人类在获得增加的抗感染能力的同时，付出易感阿尔兹海默病和老年黄斑变性等老年疾病的代价。
该研究提供了从进化医学角度解析人类复杂疾病的一个例证，阐明了为什么易感疾病的遗传基础。该研究成果发表在神经精神疾病期刊Neuropsychopharmacology。该研究在研究员姚永刚和蒋田仔指导下完成，论文第一作者是昆明动物所博士研究生张登峰，得到上海精神卫生中心方贻儒团队、四川大学华西医院李涛团队、昆明动物所孔庆鹏课题组大力支持。
在另一项博士研究生张登峰为论文第一作者的研究中，姚永刚团队成员针对近期全基因组测序分析发现的AD风险基因PLD3，进行了稀有功能变异的结构模拟、多群体的荟萃分析，以及该基因所属其他基因家族成员如PLD1和PLD2的表达谱、遗传关联等多层面综合分析，结果显示，PLD3基因的稀有变异p.V232M为功能性变异，能够影响PLD3蛋白的结构与活性，导致AD发病风险，其风险稍高于全基因组关联分析发现的常见变异的效应。并且，其另一家族成员PLD2基因变异和表达水平与AD风险相关。但针对我国18个家族性AD家系的先证者进行的PLD1、PLD2和PLD3全基因外显子测序，没有在这些基因中发现稀有功能变异，显示其影响AD风险可能具有人群特异性。我国人群中与AD相关的稀有功能变异还有待更多的研究。这一研究工作近期发表在Molecular&Neurobiology上。
上述研究得到中国科学院脑功能联结图谱先导专项的资助。
图1.&CFH&基因变异影响脑结构与AD发病风险
图2.&AD主要易感基因与风险效应
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外显子组测序技术述评
外显子组测序主要包括3个步骤：目标序列的富集、DNA测序、生物信息学分析。笔者介绍了外显子组测序技术及其在遗传研究中的应用，分析了该技术的优势和不足，并对其应用前景进行了展望。与转录组和全基因组测序技术相比，外显子组测序在编码基因获取方面具有高效、准确、低成本的特点；与全基因组关联分析技术（ Genome?wide association analysis， GWAS）相比，能有效检测基因组中编码基因的稀有变异，但还不能检测到基因组水平上较大的结构性变异以及内含子区域的信息。目前，外显子组测序技术在人类单基因控制的遗传疾病和多基因控制的复杂疾病的分子机理研究中，能准确找到孟德尔遗传疾病致病基因；在动植物上能成功检测到目标编码区的核苷酸变化。随着模式木本植物全基因组测序的完成，利用该技术可以加快对木本植物性别、林木抗逆性及生长等重要性状基因的定位，应用前景广阔。
Abstract：
The exome sequencing mainly includes three steps: enriching the target region, DNA sequencing, bioinfor?matics analysis. The authors give a brief introduction on the exome sequencing technique and its application in genetic studies, discuss its advantages and disadvantages and propose its application prospect in future studies. Compared with the transcriptome and the whole genome sequencing techniques, it is more efficient, more time and labor saving in ac?quisition of large sequencing data of the encoding genes. Moreover, compared with Genome?wide association analysis ( GWAS) , it can effectively detect the rare variation in exonic DNA sequences. However, it can not detect the large structural variation and the information of introns in the genome level. At present, this technique can accurately find the Mendel disease?causing gene underlying both the single gene associated diseases and the multiple gene associated disea?ses in the molecular mechanism. It can also detect successfully the nucleotide variations in the target coding region in an?imal and plant genetic studies. With the completion of the pattern of woody plants genome sequencing, some important traits gene could be located by this technique, such as sex, plant resistance, growth etc. It will bring broad application prospects.
DAI Xiaogang
LI Shuxian
作者单位：
南京林业大学林学院，林木遗传与生物技术省部共建教育部重点实验室，江苏 南京 210037
年，卷(期)：
Keywords：
在线出版日期：
基金项目：
国家林业公益性行业科研重大项目()；江苏省创新团队项目；江苏高校优势学科建设工程资助项目(PAPD)；南京林业大学优博基金
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　　大 部分常见疾病和遗传性状受多基因和环境因素的相互作用所影响。近年来，人类疾病遗传性定量分析主要依赖于利用GWAS来识别常见的变异体，通过GWAS分 析许多新的易感基因特定生物学通路得到确定。截止2016年5月，已开展的GWAS研究共有2437项，确定了16617种疾病相关的SNP（单核苷酸多 态性）。近年来，GWAS研究确定了中国人群的多个多态性位点，这为精准医学和复杂疾病的个性临床管理奠定了科学基础。贺林院士和张学军教授等在新综述中 简要地总结了当前的遗传学研究，并讨论了GWAS研究的意义和面临的挑战。
　　GWAS在中国
　　近年来，针对中国人群的GWAS研究显著增多，作者认为主要由以下三个因素所致：
　　首先，中国是全球人口最多的国家，拥有庞大的医疗系统和医疗团队来为数百万名患者服务，以家庭为基础的社会结构有利于获取家族的遗传史。
　　其次，中国科学家参与了多项国际级基因组研究项目，包括人类基因组计划、国际HapMap计划以及千人基因组计划等，中国在这些国际合作中培养了大量的人才，也储备了多种国际先进技术，促进了GWAS在国内的发展与应用。
　　第 三，中国医疗保健体系的变化导致了人民生活方式的改变和人口老龄化爆炸性增加，一些慢性疾病如冠心病、精神障碍、糖尿病、癌症以及高血压等发病率也逐渐增 加。因此，确定遗传易感因素和了解疾病的发病机制迫在眉睫，GWAS能为疾病的发展机制、诊断和治疗提供新的见解，所以这也是时代所需。
　　目前，中国已报道的GWAS研究超过30项，作者认为这些针对中国人群的GWAS研究对了解常见疾病的性状和遗传基础有显著贡献，揭示了中国人群特有的一些易感位点，从而突出了中国不同名族群体之间的遗传异质性。
　　尽管GWAS不断被应用，但仍面临一些挑战，作者对GWAS的局限性进行了总结和展望。
　　尽管能识别与疾病相关的多个SNP，GWAS也只能揭示复杂疾病相关遗传因素的一小部分。由于基因-基因、基因-环境之间的相互作用以及低频、罕见变异或其他变异的存在，遗传性缺失在GWAS研究中很明显。
　　新 技术的发展，例如全基因组和外显子测序能够提供更多的遗传信号。虽然GWAS研究已经确定了与多种复杂疾病相关的SNP，这些SNP大多数位于非编码区， 并作为同个单体域中所有SNP的标志，但位于高度连锁不平衡区域中的其他SNP也可能在疾病中发挥关键作用。因此仅仅根据GWAS结果来理解或预测疾病风 险是不足的。
　　许多复杂疾病由多种基因突变引起，其中每一个基因对发病机制都有一定的影响，因此，测序新技术的发展以及成本的不断下降，使通过易感基因的大规模测序来确定疾病遗传因素成为了可能。
　　然 而，仍有一些重要的问题需要考虑：虽然基因组测序可以发现一些与疾病相关的新变异，但这些变异的功能也许是次要的或是孤立的；基因测序并不能直接反映疾病 发展过程中蛋白质的变化，尤其是外显子测序。基于此，确定易感基因的本质仍需进行功能性研究。因此基于转录组和蛋白质组的大样本GWAS研究仍然十分有价 值。
　　大规模基因型-表型的研究应包含遗传关联研究，然而，目前大多数的GWAS研究未将这种关联性联系起来，这可能是由于临床表型数据的收集需要大量的时间和人力，另外一个因素可能是疾病存在动态过程，基因型和表型的实际关联可能会随疾病的发展发生变化。
　　作 者指出，为了解决这些问题，我们应该收集详细的临床资料和后续的随访资料；此外，环境效应在疾病的发生过程中也起到举足轻重的作用，应纳入研究中。 GWAS数据从根本上为疾病的个性化诊断和治疗提供了与基因相关的基本信息，中国研究者应考虑建立GWAS数据库/联盟，利用GWAS来了解中国人群的基 因组序列变异模式。
　　GWAS是确定复杂疾病易感基因/位点的有效研究策略，为复杂疾病的研究指明了方向，为实现个性化诊断、预后和治疗奠定了坚实的基础，为新生物学提供丰富的见解，促进了人类遗传学和基因组学研究的发展。
　　作者表示，虽然GWAS为复杂疾病的遗传基础提供了重要线索，但所得结果仍需进一步研究，例如精细定位易感位点以及对风险基因进行功能性研究。此外，二代及三代测序技术对探索功能性变异来说是必要的。
　　最 后作者指出，短期内面临的主要挑战是如何将GWAS研究中确定的SNP转换至复杂疾病的致病分子机制，未来的研究新趋势是将遗传学、表观遗传学、转录组 学、蛋白质组学、代谢组学以及临床中间表型整合到GWAS研究中，这将显著有利于人们对发病机制的理解，进一步推动精准医疗的发展。
　　原文 献：Liangdan Sun, Xuejun Zhang, Lin He. GWAS promotes precision medicine in China, Journal of Genetics and Genomics (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.jgg.
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