编者按：近年来，微生物组学领域发生了巨大的变化，微生物组研究的长足进步，使得一些研究成果或将用于治疗相关的疾病，包括粪菌移植技术、可口服的活菌胶囊、微生物标志物诊断技术等等。那么这一领域的未来发展将面临着怎样的机遇与挑战呢？今天，我们特别编译了题为“Prime time for the microbiome”的文章，该文讨论了微生物组相关的公司在申请专利、发展趋势以及如何应对 COVID-19 大流行等问题。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发与帮助。① 急速转变微生物组领域正在发生急速的转变。尽管到目前为止，该领域依然主要聚焦于将健康人的粪菌移植给存在肠道问题的人，也就是粪菌移植。但随着这一领域的不断发展，相关的公司正在推动技术和疗法向更实用的形式转变，比如从液体样本中获得微生物核酸标记，以及可以安全口服的疗法。“不采用粪便或移植技术的产品的增加，是微生物组领域发展最显著的趋势。”Mollie Roth 说。她是 PGx Consulting 公司的管理合伙人，也是 Arrowhead Translational Microbiome Conference 的创始人和主席。这也是一个不断发展的领域。在未来的五到十年内，微生物组相关产品的世界市场预计将翻一番，从 9.42 亿美元增加到 17.3 亿美元，目前已有十多种微生物组相关产品正在开发中。但是，值得注意的是，只有少数进入了后期阶段。图.Phil Strandwitz, Holobiome公司的联合创始人兼首席执行官（左）Mark Fitzgerald，Nixon Peabody律师事务所知识产权律师（右）② 专利申请的复杂性“微生物与多种疾病都存在一定的关联，”Nixon Peabody 律师事务所的知识产权律师 Mark Fitzgerald 说，“从肠道感染到癌症，以及神经系统疾病都受到肠道微生物的影响。”对于生物医学研究者来说，这是一个有待探索的全新的世界。Fitzgerald 指出，FDA 也在了解这个不断发展的领域，这增加了微生物产品申请专利的不确定性。最初，当微生物组相关疗法开始取得进展时，人们对知识产权将如何划分产生了重大疑问。Fitzgerald 说：“我们公司申请了很多微生物组相关的专利。”一个挑战是，美国判例法不允许对自然产品申请专利。“此外，你不能只描述它是什么，你还必须描述它是如何起效的。”他补充道。另一个潜在的问题是，对于任何一种微生物，你都可以找到更多起同样效果的微生物。Fitzgerald 和他的同事最近合著了一篇题为 “Microbiome therapeutic and patent protection” 的综述（Fitzgerald and Spek, Nature, July 2020）。他们根据“微生物的角色（bug status）”将微生物组产品分为三大亚型，分别是：“来自微生物的药物”、“针对微生物的药物”和“作为药物的微生物”。这两位律师说，“作为药物的微生物”中进一步划分的子类别，实质上彼此并不相同，具有独特的专利性挑战，正如目前的主要产品所证明的那样。Rebiotix 公司的 RBX2660 是一种灌肠产品，在最近的一项随机、双盲、二期试验中发现，对复发性艰难梭菌感染（CDI）有效。而 Finch Therapeutics 公司的 CP-101 是一种用于口服的冻干粪便成分，目前正处于 CDI 治疗的 II 期试验阶段。还有 Seres Therapeutics 公司针对 CDI 的 SER-109，粪菌移植的一种，但它是基于从粪便中分离出的孢子形成细菌。在这个领域或者是其他相关领域，公司都在标榜自己的知识产权。“关于微生物组产品的判例法正在制定中，而且会比几年前的清楚得多。”Phil Strandwitz 说，他是 Holobiome 公司的联合创始人兼首席执行官，该公司位于美国马萨诸塞州剑桥市。③ 方向一：艰难梭菌感染该领域最近迎来的一个令人激动的消息是，Seres 公司的 SER-109 产品的初步结果的公布，这是一种活菌胶囊，有望成为第一个被批准的微生物组相关疗法。这项名为 Ecospor III 的关键研究表明，与安慰剂相比，服用 SER-109 产品八周后，艰难梭菌感染复发率降低了 30.2%，达到了主要终点，总复发风险降低了 83%。在宣布研究结果的电话会议上，Seres 公司的首席执行官 Eric Shaff 表示，这些数据对他的公司来说代表了一个“关键时刻”。这一成就尤其值得注意，因为 SER-109 产品在 II 期试验阶段失败了。失败的可能原因包括制造问题、临床部位的差异性，甚至是试验样本的混淆。最终，Ecospor III 研究中使用的 SER-109 剂量是二期试验阶段使用的 10 倍。Ferring 集团旗下的 Rebiotix 公司正在利用他们的基于微生物组的疗法（Microbiota-Based Therapies，MRT）药物平台，来推进 RBX2660 产品。今年 5 月，该公司宣布了该药物II期临床试验的第一个阳性初步结果，III 期结果预计将于明年公布。④ 方向二：癌症检测不仅仅是这些公司在临床试验中表现出了积极的成果，还有其他令人鼓舞的迹象表明，该领域正在走向成熟，并进入了肿瘤学等其他治疗领域。Micronoma 公司最近获得了 300 万美元的种子融资。在 8 月 11 日的新闻发布会上，该公司被描述为“第一家将微生物生物标记用于诊断的早期癌症检测公司”。在那篇文章中，他们还报告说，他们的技术表明，“仅使用血液和组织中的微生物核酸，就可以对不同类型的癌症进行高敏而具体的诊断。”该公司的首席执行官和联合创始人 Sandrine Miller-Montgomery，曾是微生物组创新中心（Center for Microbiome Innovations）的执行董事。另外两位联合创始人也是该领域的领军人物：加州大学圣地亚哥分校微生物组创新中心主任 Rob Knight 以及加州大学圣地亚哥医学院的博士生、医学博士 Greg Poore，他同时也是该公司的首席分析官。Micronoma 公司的方法是利用机器学习技术，对微生物基因组数据进行分析，来发现新的诊断方法。他们利用来自癌症基因组图谱项目（The Cancer Genome Atlas Program，TCGA）数据库中超过 1 万名患者的全基因组和全转录组测序数据，来鉴定癌症相关的血液和组织微生物组特征，所纳入的患者涉及 30 多种不同的癌症类型（Poore et al. Nature 2020）。最终，他们发现，在大多数主要类型的癌症中，组织和血液中都具有独特的微生物标记。当应用于 Ia-IIc 期癌症和缺乏基因组改变的癌症时，这些血液标记仍然具有预测性。Miller-Montgomery 说：“我们的标记能够将癌症患者和健康人的样本区分开。而且，其中的某些特征还可以区分不同类型的癌症。”这些标记都在微生物基因组的特定区域内，这比使用全基因组测序要便宜的多。该癌症检测平台汇集了下一代测序工具和已被批准的检测试剂。Miller-Montgomery 指出：“另起炉灶从来都不是明智的做法。”Micronoma 公司的方法理论上适用于任何恶性肿瘤，但该团队将首先聚焦于肺癌。他们的目标是在未来两年内，在临床上进行癌症测试，所以有很多事情要做。Miller-Montgomery 说：“Nature杂志的论文是在 3 月中旬发表的，而那正好是闭关的开始。”她和她的同事们现在正在努力充实他们的领导队伍，并招募团队的其他成员，以及建立一个 CLIA 认证的实验室。图.Martha Carlin，The BioCollective 公司的创始人兼首席执行革命官⑤ 方向三：神经系统疾病Holobiome 公司是由美国东北大学的科学家们建立的，他们研究微生物组对肠-脑轴的影响，其中包括中枢和肠道神经系统之间的双向通讯。该公司最近宣布与强生公司（Johnson & Johnson Consumer Inc.）进行一项新的研究合作，重点开发治疗消化系统疾病的细菌专用产品。Holobiome 公司将收到一笔预付款，并会根据发展进度获得额外付款。在此之前，该公司于 2018 年 1 月宣布了一项类似的协议，重点是开发针对睡眠障碍和相关并发症的微生物组疗法。据 Holobiome 公司首席执行官 Strandwitz 称，该公司正在积极寻求专利。他们的项目涉及到疼痛、肠道蠕动和情绪领域，还有两个领域尚未披露。丹佛有一家已经成立 5 年的微生物疗法公司 The BioCollective，这家公司对神经系统疾病十分感兴趣，包括帕金森症和多发性硬化症（MS）。然而，该公司首先致力于建立一个综合平台，以支持收集更好的微生物组样本，并促进相关工具的开发。它正在开发的产品和服务，包括参考样本、临床试验样本收集服务、“不恶心的”样本收集装备和粪便样本库。公司领导层包括创始人兼首席执行革命官 Martha Carlin 以及首席社会服务官、博士 Raul Cano。他们对神经疾病研究感兴趣的部分原因是，一些患有某些神经疾病（包括帕金森症和多发性硬化症）的患者，报告同时患有慢性便秘，这可能是由于肠道蠕动受损所导致的。“第一篇关于帕金森症与微生物组的论文发表于 2014 年。”Carlin 说。她的丈夫患有这种疾病，她也想寻求治疗方法。“我的背景可以让企业扭亏为盈，”她说，“所以我进入商界就是为了应对帕金森症。”意识到设计良好的参考方法可以更快地推进研究，公司改进了方法并建立了数据库。Carlin 说：“质量控制和推进科学一直是我们关注的一个重要部分。”该团队一直在进行微生物组的大规模宏基因组测序，并基于这些数据开发了专有的代谢和酶模型。其中一个目标是创造出通过微生物组发挥作用的产品，如食品补充剂。⑥ 一条该共同努力的路许多微生物组领域的参与者看到了前方的道路。随着产品越来越接近市场，将会有更多的专利纠纷和裁决，从而规划出知识产权的版图。Miller-Montgomery 说：“在 COVID-19 期间，目前最大的障碍是，难于找到足够数量的适合进行这些研究的患者。”与此同时，PGx Consulting 公司的 Roth 指出，有必要对活细菌进行规模化生产，而在以往只能进行小规模生产。因此，这些开发商需要确保这些产品的数量和可行性。目前最有希望的迹象是“炎症性肠病或艰难梭菌方面产品的进展，但在帕金森症和自闭症方面也有一些有趣的工作正在推进。”Roth 说。另一个热门领域是“微生物组和免疫肿瘤学在 PDL1 和转移性肾癌方面的交集，”她补充说，“在帕金森症和自闭症方面也有一些有趣的工作正在推进。”毫不奇怪，也有一些与 COVID-19 相关的微生物组研究正在兴起。当然，大流行疾病也对融资产生了影响。“我们的Nature文章于 3 月份发表，并且在 COVID-19 事件发生后的最初几周里，投资者想谈论的都是 COVID-19。但现在我们发现，人们正在挤出时间，来听我们要说的话。”Micronoma 公司的 Miller-Montgomery 解释说。对于难以研究的情况，比如帕金森症，总是有筹集资金的压力。Carlin 说：“没有足够的资金用于大规模收集微生物组，但这不会阻碍推动这个领域向前发展。”BioCollective 的 Cano 也很乐观。“我们正进入一个增长阶段，”他表示，“我们在实践、应用和知识方面的经验呈指数级增长。”⑦ COVID-19的影响COVID-19 大流行除了加大了招募试验对象的难度外，还扰乱了投资前景。然而，在这场危机中，微生物组也扮演了某种角色。人们认为，COVID-19 的高死亡率部分归因于呼吸系统的高炎症反应，以及免疫系统不受控制的激活所引发的细胞因子风暴综合征。一些公司抓住了这次机会。4D Pharma PLC 公司的法律总顾问 Adrian Murray 表示：“我们正在进行 COVID-19 研究。”公司最初的计划是专注于癌症，特别是免疫肿瘤学。但该公司也拥有一种抗呼吸道炎症的候选分子（MRx-4DP0004），并能快速进入市场。Murray 说：“我们在 2 月份提交了建议书，到 4 月份研究就获得了批准。”4 月 20 日，该公司获得英国药品和保健产品监管署（MHRA）的快速批准，开始对多达 90 名 COVID-19 患者进行 MRx-4DP0004（一种活生物疗法和靶向免疫调节疗法）的 II 期研究。这项研究将把候选药物和安慰剂进行比较，同时参与的患者会得到标准的护理。在公司新闻发布会上，这项研究的首席研究员 Dinesh Saralaya 说：“MRx-4DP0004 除了相应的作用机制以外，它具有高度的安全性，这使得它对于 COVID-19 患者而言，是一个特别有吸引力的候选药物，并可能使我们能够防止或推迟他们的病情进展到需要通重症监护的地步。”此外，加州大学圣地亚哥分校微生物创新中心（CMI）的科学家们正在当地一家医院开展一个项目，研究 COVID-19 在患者身上的纵向发展特征。多亏了这项研究，该中心的研究人员可以知晓这些患者的微生物组和病毒信息。这项工作尚处于初步阶段，但该团队报告称，他们发现了 COVID-19 患者的微生物组之间的关系，无论他们是有症状还是无症状。原文链接：https://www.clinicalomics.com/topics/translational-research/microbiome/prime-time-for-the-microbiome/作者｜Malorye Allison Branca编译｜赵婧特别声明
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