专利名称：一种盐酸溴己新注射液及其制备方法和用途的制作方法技术领域：本发明属于制药技术领域。具体而言，本发明涉及一种盐酸溴己新注射液及其制备方法。背景技术：盐酸溴己新(BromhexineHydrochloride, N-氨基-3，5_ 二溴苄基)-N-甲基环己胺盐酸盐)为半合成的鸭嘴花碱衍生物的盐酸盐，最早为印度民间祛痰止咳药鸭嘴花中的有效成分，1963年由Keck首先合成，1965年上市。1973年在中国上市，用于急性及慢性支气管炎、哮喘、支气管扩张、肺气肿，尤适用于白色粘痰咳出困难者及因痰液广泛阻塞小支气管引起的危重急症等，属于粘痰溶解药，该药能改变粘痰的粘性成分，降低痰的粘稠度，使痰易于咳出。该药已成为国内外临床首选的祛痰药。盐酸溴己新在乙醇或氯仿中略溶，在水中极微溶解，因此制备液体制剂存在诸多技术困难。现有制备盐酸溴己新液体制剂的方法主要使用乙醇为溶剂制备盐酸溴己新浓溶液，之后与药用载体(氯化钠、氯化镁、乳糖钠、葡萄糖等)浓溶液混合，用水稀释后脱色过滤，得到相应的盐酸溴己新液体制剂。目前在盐酸溴己新液体制剂、特别是注射液的应用方面存在很大缺陷，主要体现在以下几个方面第一，盐酸溴己新作为经典祛痰药，临床上经常用于治疗呼吸道疾病，甚至在外科手术后也用于常规排痰以保持呼吸道畅通，这两种用途均决定了其必然会与抗生素(如头孢类、咪唑类抗生素)联合应用。然而，临床上已发现，在抗生素类药物用药期间接触乙醇或者在停药后一段时间接触乙醇，患者很可能会出现双硫仑样反应，表现为胸闷、气短、 喉头水肿、口唇紫绀、呼吸困难、心率增快、血压下降、四肢乏力、面部潮红、多汗、失眠、头痛、恶心、呕吐、眼花、嗜睡、幻觉、恍惚、甚至发生过敏性休克，血压下降至60 70/30
40mmHg，并伴有意识丧失；甚至误诊为急性冠脉综合征、心力衰竭等。这些抗生素类药物主要包括头孢类和咪唑衍生物，如头孢曲松钠、头孢哌酮、头孢噻肟等；另外甲硝唑、替硝唑、 酮康唑、呋喃唑酮、氯霉素、甲苯磺丁脲、格列本脲、苯乙双胍等等均可引起双硫仑样反应。 如患者在应用头孢哌酮期间饮酒或停药后7天内饮酒(包括白酒、啤酒、含酒精的饮料及糖果)，口服或静脉应用含乙醇的药品，或者甚至用乙醇进行皮肤消毒或擦洗降温，均可产生双硫仑样反应，该症状出现于接触酒精后5至40分钟。虽然轻者可自行缓解，但较重者甚至需吸氧及对症治疗。然而，在制备盐酸溴己新浓溶液的过程中需使用乙醇为溶剂，但即使在加热状态下，乙醇对盐酸溴己新的溶解度亦有限，因此在注射剂中需要引入大量乙醇，这使得盐酸溴己新注射液与抗生素类药物联用时很可能使患者产生双硫仑样反应，对患者健康存在较大危害性。第二，同样由于盐酸溴己新注射液中乙醇的存在，高温灭菌过程中水与乙醇形成共沸物降低了灭菌温度，对灭菌效果产生不利影响。第三，盐酸溴己新浓溶液稍放冷、与其他载体浓溶液混合或在用水稀释过程中均可能析出盐酸溴己新结晶且结晶量不固定，脱色过滤后造成注射液原料药含量不稳定。因此，目前存在对于盐酸溴己新溶解工艺技术的变革需求，特别是对于不含乙醇的盐酸溴己新注射液的需求。发明内容
为了克服上述现有技术缺陷，本发明的目的在于提供一种盐酸溴己新的注射液， 该注射液中不包含乙醇。本发明的另一个目的在于提供所述盐酸溴己新注射液的制备方法。本发明的又一个目的在于提供所述盐酸溴己新注射液的制药用途。本发明采用的技术方案为一方面，本发明提供一种盐酸溴己新注射液，所述盐酸溴己新注射液包含盐酸溴己新和葡萄糖，并且不包含乙醇。优选地，所述盐酸溴己新注射液中葡萄糖的浓度为50g/L ；所述盐酸溴己新注射液中盐酸溴己新的浓度优选为0. 04g/L 0. 16g/L。另一方面，本发明提供所述盐酸溴己新注射液的制备方法，其包括制备葡萄糖的等渗水溶液，然后将盐酸溴己新溶解于所述等渗水溶液中。优选地，将盐酸溴已新通过超声处理溶解于所述等渗水溶液中。优选地，所述制备方法包括以下步骤1)将葡萄糖溶于水中，然后加入活性炭吸附后过滤，将滤液用水稀释至等渗浓度， 从而得到葡萄糖的等渗水溶液；优选地，所述水为注射用水；2)向经步骤1)得到的等渗水溶液中加入盐酸溴己新，超声使盐酸溴己新溶解，然后加入活性炭吸附后过滤，调节PH值，微孔滤膜过滤。根据本发明的具体实施方式
，所述方法包括1)将5000g注射用葡萄糖溶于25L注射用水中，然后加入活性炭25至50g，煮沸 30分钟吸附后过滤脱炭，然后将滤液用注射用水稀释至100L，从而得到葡萄糖的等渗水溶液；2)向经步骤1)得到的等渗水溶液中加入4g 16g盐酸溴己新，30 40°C下25 至60kHz (优选60kHz)超声50分钟使盐酸溴己新溶解，然后加入IOOg至400g活性炭(优选加入150g活性炭)，搅拌10分钟吸附后过滤，调节pH值至4. 0 4. 5，0. 45 μ m微孔滤膜过滤，分装，灭菌。又一方面，本发明提供所述盐酸溴己新注射液在制备祛痰药中的用途。目前在制备盐酸溴己新液体制剂时，都采用大量乙醇作为溶剂来溶解盐酸溴己新，这给液体制剂的使用带来了极大缺陷。和现有技术相比，本发明提出了一种新的盐酸溴己新注射液及其制备方法，其具有以下优点第一，本发明人经过大量实验发现，葡萄糖对盐酸溴己新具有较强的助溶作用，可以将盐酸溴己新直接溶解于葡萄糖的等渗溶液中；而以超声处理，除直接对盐酸溴已新具有很强的助溶作用外，更能使盐酸溴己新葡萄糖溶液趋于完全稳定。据此我们提出了一种盐酸溴己新注射液的新制备方法，该方法采用先配置好葡萄糖等渗溶液，再溶解盐酸溴己新的步骤，再进行超声处理，成功避免了现有方法在盐酸溴己新液体制剂制备过程中乙醇的使用，提高了注射液的稳定性，且制备工艺操作简单；第二、采用本发明的方法成功制备了盐酸溴己新的新注射液，该注射液不含有乙醇，实验证明该制剂稳定性良好，符合国家药品制剂规定，产品质量稳定可靠，因此使用安全、无副作用。因此，本发明提供的盐酸溴己新注射液及其制备方法克服了现有技术缺陷，可以安全有效地在临床上使用，特别是可安全地与抗生素类药物联用，具有很大的应用前景。具体实施例方式下面结合具体实施方式
对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均可自常规中药、生化、药物试剂商店购买得到。实施例1盐酸溴己新在沣射用水中溶解件研究精密称取盐酸溴己新样品3g，加入注射用水1000ml，振摇20min后，未见溶解，室温下放置，分别于3011^11、601^11、1201^11、2411、4811、7211在150011日光灯下，观察盐酸溴己新
溶解情况，结果如下表1盐酸溴己新在注射用水中的溶解性(1)权利要求
1.一种盐酸溴己新注射液，其特征在于，所述盐酸溴己新注射液包含盐酸溴己新和葡萄糖，并且不包含乙醇。
2.根据权利要求1所述的盐酸溴己新注射液，其特征在于，所述盐酸溴己新注射液中葡萄糖的浓度为50g/L。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸溴己新注射液，其特征在于，所述盐酸溴己新注射液中盐酸溴己新的浓度为0. 04g/L 0. 16g/L。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的盐酸溴己新注射液的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括制备葡萄糖的等渗水溶液，然后将盐酸溴己新溶解于所述等渗水溶液中。
5.根据权利要求4所述的盐酸溴己新注射液的制备方法，其特征在于，所述制备方法中将盐酸溴已新通过超声处理溶解于所述等渗水溶液中。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤1)将葡萄糖溶于水中，然后加入活性炭吸附后过滤，将滤液用水稀释至等渗浓度，从而得到葡萄糖的等渗水溶液；优选地，所述水为注射用水；2)向经步骤1)得到的等渗水溶液中加入盐酸溴己新，超声使盐酸溴己酸溶解，然后加入活性炭吸附后过滤，调节PH值，微孔滤膜过滤。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括1)将5000g注射用葡萄糖溶于25L注射用水中，加入活性炭25至50g，煮沸30分钟吸附后过滤脱炭，然后将滤液用注射用水稀释至100L，从而得到葡萄糖的等渗水溶液；2)向经步骤1)得到的等渗水溶液中加入4g 16g盐酸溴己新，30 40°C下25至 60kHz超声50分钟使盐酸溴己酸溶解，然后加入IOOg至400活性炭，搅拌10分钟吸附后过滤，调节pH值至4. 0 4. 5，0. 45 μ m微孔滤膜过滤，分装，灭菌。
8.根据权利要求4至7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤幻中在30
40°C下60kHz超声50分钟使盐酸溴己酸溶解。
9.根据权利要求4至8中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤幻中加入 150g活性炭。
10.根据权利要求1至3中任一项所述的盐酸溴己新注射液在制备祛痰药中的用途。全文摘要
本发明提供了一种盐酸溴己新注射液，其包含盐酸溴己新和葡萄糖，并且不包含乙醇。该注射液不含有乙醇，可安全地与抗生素类药物联用；并且稳定性良好，符合国家药品制剂规定，产品质量稳定可靠，因此使用安全。本发明还提供了所述盐酸溴己新注射液的制备方法，其包括制备葡萄糖的等渗水溶液，然后将盐酸溴己新预溶解于所述等渗水溶液中，再以超声处理。该制备方法成功避免了在盐酸溴己新液体制剂制备过程中乙醇的使用，避免了临床使用过程中可能发生的不良反应；提高了注射液的稳定性，且制备工艺操作简单。文档编号A61K9/08GK102293741SQ20111024684公开日2011年12月28日 申请日期2011年8月24日 优先权日2011年8月24日发明者张凯, 杜玉民, 薛娜, 韩丰年, 马旭伟 申请人:石家庄东方药业有限公司

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发布时间：2016/7/1 15:47:24
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　　盐酸溴己新可使痰中多糖纤维素裂体而稀释痰液，有促进呼吸道黏膜纤毛运动作用，常与抗菌药物合用治疗呼吸道疾病。说明书中未提及与其他药物之间存在配伍禁忌。日前，药学部临床药学科连续接到临床科室反馈，在使用过程中本品与许多药物联合使用或顺序输注时，输液管道中常出现白色浑浊。经调查及查阅文献，现总结此类药物使用中的几点注意事项如下，为临床安全用药提供参考。　　1.
溴己新为半合成鸭咀花碱衍生物，有一定的弱碱性，在弱酸条件下较稳定，临床常用其盐酸盐。盐酸溴己新在水中极微溶解，在乙醇中微溶，目前国内多数厂家对其注射剂的pH控制范围为3.4～4.4，pH升高可导致溴己新游离碱的析出而沉淀。临床应用中，不正确的配伍或操作可造成溴己新药物pH
值变化，影响其稳定性，可导致变色和沉淀生成。　　2.
我院目前使用有注射用盐酸溴己新4mg和盐酸溴己新葡萄糖注射液(赛维，100ml：4mg)。前者说明书中要求使用葡萄糖注射液进行稀释后输注。后者为葡萄糖注射液，可直接静脉滴注。　　3.
鉴于溴己新特殊的理化性质，应避免与碱性药物和溶媒配伍，在滴注前后最好加用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液进行冲管，以避免残留药液与其他药物发生配伍变化。　　4.
现将文献中搜集到的可能与溴己新发生配伍变化的药物进行整理(附表)，供临床参考。由于药物种类众多，可能存在遗漏，建议临床配制使用时，注意单独输注、前后冲管、葡萄糖注射液稀释，确保药物安全有效使用。　　药学部临床药学科　　2015.12.28

[0001]本发明属于生物医药技术领域，特别地，涉及一种高效的盐酸溴己新的生产方法。背景技术：[0002]盐酸溴己新是一种粘痰溶解剂，可直接作用于支气管腺体，促使粘液分泌细胞的溶酶体释出，使痰中的粘多糖纤维分化裂解，使痰液稀释，易于咳出。临床上主要用于急性及慢性支气管炎、哮喘、支气管扩张、肺气肿，尤适用于白色粘痰咳出困难者及因痰液广泛阻塞小支气管引起的危重急症等。盐酸溴己新制剂有口服片剂、溶液剂、气雾剂、注射液、冻干粉针剂、大输液等多种剂型。[0003]盐酸溴己新于上世纪六十年代由德国boehringer ingelheim开发，我国亦在七十年代上市，目前已收入中、欧、日等多国药典。[0004]我公司(江西亿友)2011年申报了盐酸溴己新原料药的生产注册文件并取得生产批件(批准文号为：国药准字h20143265)。当时生产工艺路线如下：[0005]从原料3,5-二溴-2-氨基苯甲酸甲酯出发，利用硼氢化钠-peg400系统进行还原得到3,5-二溴-2-氨基苯甲醇(中间体)。其再与n-甲基环己胺进行脱水缩合反应得到盐酸溴己新粗品，最后用甲醇对其进行结晶得到终产品，反应路线如下：[0006][0007]然而该工艺存在生产成本高、不环保、收率低等诸多缺陷。技术实现要素：[0008]针对现有技术的不足，本发明提供了一种高效的盐酸溴己新的生产方法，具体方案如下：[0009]根据本发明的一种盐酸溴己新的生产方法，包括以下步骤：[0010](1)3,5-二溴-2-氨基苯甲醛经还原剂还原，得到中间体3,5-二溴-2-氨基苯甲醇；[0011](2)所述中间体3,5-二溴-2-氨基苯甲醇与n-甲基环己胺反应、然后经成盐反应，得到盐酸溴己新粗品；[0012](3)所述盐酸溴己新粗品经纯化得到所述盐酸溴己新。[0013]根据本发明的一个实施方案，步骤(2)中，所述中间体3,5-二溴-2-氨基苯甲醇与n-甲基环己胺经脱水缩合反应、然后经成盐反应，得到盐酸溴己新粗品。[0014]根据本发明的一个实施方案，步骤(3)中，所述纯化为重结晶。[0015]根据本发明的一个实施方案，步骤(3)中，利用重结晶纯化后，还可以采用活性炭进行脱色。[0016]根据本发明的一个实施方案，步骤(1)的所述还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠或硼氢化锂。根据本发明的一个实施方案，步骤(1)的所述还原剂为硼氢化钾。相比硼氢化钠和硼氢化锂，硼氢化钾相对更加稳定和安全，价格也更低。[0017]根据本发明的一个实施方案，所述步骤(1)使用的溶剂为无水甲醇、无水乙醇或无水异丙醇。根据本发明的一个实施方案，步骤(1)使用的溶剂为无水乙醇。[0018]根据本发明的一个实施方案，步骤(1)中，将中间体3,5-二溴-2-氨基苯甲醛与所述溶剂混合，之后再分批缓慢加入所述还原剂；例如，分3批、分4批、分5批、分6批等。[0019]根据本发明的一个实施方案，步骤(1)的反应温度为20-60℃，例如20℃、30℃、40℃、50℃、55℃、60℃等。[0020]根据本发明的一个实施方案，步骤(1)的反应温度为40-50℃，例如40℃、43℃、45℃、48℃、50℃等。[0021]根据本发明的一个实施方案，步骤(1)的反应时间约2-8小时，例如2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时等。[0022]根据本发明的一个实施方案，步骤(1)中，所述还原剂与3,5-二溴-2-氨基苯甲醛的摩尔比为(0.25～1):1，例如(0.3-0.6):1，例如0.45:1。[0023]根据本发明的一个实施方案，步骤(1)中，所述溶剂与3,5-二溴-2-氨基苯甲醛的重量比为(2-5):1，例如2:1、2.2:1、2.4:1、2.5:1、2.7:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1等。[0024]根据本发明的一个实施方式，步骤(1)还原反应结束之后，在进行步骤(2)之前，还包括用以下步骤进行后处理：将还原反应的反应液冷却至0-10℃析晶、过滤、洗涤、干燥。[0025]根据本发明的一个实施方案，所述析晶例如在0℃、2℃、4℃、6℃、7℃、8℃、10℃下进行；所述过滤例如通过过滤漏斗过滤、抽滤、离心机甩滤等方式进行；所述洗涤例如洗涤至反应液呈中性或接近中性，例如ph约6、7、8；所述干燥例如通过风干、烘干、真空干燥等方式进行。[0026]根据本发明的一个实施方案，步骤(2)是在酸和脱水剂的作用下进行脱水缩合。[0027]根据本发明的一个实施方案，步骤(2)的所述酸为甲酸、乙酸或丙酸。根据本发明的一个实施方案，步骤(2)的所述酸为乙酸。[0028]根据本发明的一个实施方案，步骤(2)的所述脱水剂为甲苯。[0029]根据本发明的一个实施方案，步骤(2)中，所述n-甲基环己胺与3,5-二溴-2-氨基苯甲醇的摩尔比为(1.5-4):1，例如1.5:1、2:1、2.2:1、2.4:1、2.5:1、2.7:1、3:1、3.3:1、3.6:1、4:1等。[0030]根据本发明的一个实施方案，步骤(2)中，所述酸与3,5-二溴-2-氨基苯甲醇的摩尔比为(1.5-4):1，例如1.5:1、2:1、2.2:1、2.4:1、2.5:1、2.6:1、2.7:1、3:1、3.3:1、3.6:1、4:1等。[0031]根据本发明的一个实施方案，采用盐酸水溶液进行所述成盐反应。[0032]根据本发明的一个实施方案，所述盐酸水溶液的质量浓度为3％～38％，例如10％～38％、例如20％～38％、例如30％～38％、例如36％～38％、例如20％、22％、25％、28％、30％、32％、34％、36％、38％等。[0033]根据本发明的一个实施方案，所述盐酸水溶液与3,5-二溴-2-氨基苯甲醇的摩尔比为(3-6):1，例如3:1、3.5:1、4:1、4.3:1、4.5:1、4.8:1、5:1、5.3:1、5.6:1、6:1等。[0034]根据本发明的一个实施方案，所述成盐反应过程中，还加入乙酸乙酯和水(例如饮用水、去离子水、纯净水等)以洗去成盐反应产生的杂质。[0035]根据本发明的一个实施方案，所述乙酸乙酯、水的用量无特殊要求，只要能较好地洗去反应溶液中的杂质即可。[0036]根据本发明的一个实施方案，所述步骤(2)在回流条件下进行。[0037]根据本发明的一个实施方案，所述步骤(2)的反应温度为140～200℃，例如140℃、145℃、150℃、155℃、160℃、165℃、170℃、175℃、180℃、185℃、190℃、195℃、200℃等。[0038]根据本发明的一个实施方案，所述步骤(2)的反应温度为140～180℃，例如140℃、143℃、145℃、148℃、150℃、155℃、160℃、165℃、170℃、172℃、175℃、178℃、180℃等。[0039]根据本发明的一个实施方案，所述步骤(2)的反应时间为20-40小时，例如20小时、22小时、25小时、27小时、30小时、33小时、35小时、38小时、40小时等。[0040]根据本发明的一个实施方案，所述脱水剂的用量为反应体系总质量的1-5％，例如1％、1.5％、2％、2.3％、2.5％、2.8％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％等。[0041]本发明中，“反应体系总重量”指的是未加入所述脱水剂之前、在反应容器中的所有物料(包括固体物料和液体物料例如溶剂)的总重量；此处步骤(2)中，反应容器中的所有物料为3,5-二溴-2-氨基苯甲醇、n-甲基环己胺、酸和反应过程中产生的少量杂质。反应容器例如是反应器、烧瓶、反应釜等。根据本发明的一个实施方式，步骤(2)成盐反应结束之后，在进行步骤(3)之前，还包括用以下步骤进行后处理：将成盐反应的反应液冷却至0-10℃析晶、过滤、洗涤、干燥。[0042]根据本发明的一个实施方案，所述析晶例如在0℃、2℃、4℃、6℃、7℃、8℃、10℃下进行；所述过滤例如通过过滤漏斗过滤、抽滤、离心机甩滤等方式进行；所述洗涤例如洗涤至反应液呈中性或接近中性，例如ph约6、7、8；所述洗涤例如用水、有机溶剂(例如乙酸乙酯、丙酮等)进行；所述洗涤例如多次进行，例如先用水洗涤、再用有机溶剂(例如乙酸乙酯、丙酮等)洗涤等。所述干燥例如通过风干、烘干、真空干燥等方式进行。[0043]根据本发明的一个实施方案，所述步骤(3)的重结晶溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。根据本发明的一个实施方案，所述步骤(3)的重结晶溶剂为乙醇，例如95％(v/v)的乙醇。[0044]重结晶时，对于重结晶的时间没有特殊要求，使得到的盐酸溴己新的含量、纯度越高，则该时间越合适。根据本发明的一个实施方案，重结晶时间为1-4小时，例如1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时等。[0045]重结晶时，对于重结晶溶剂的用量没有特殊要求，使得到的盐酸溴己新的含量、纯度越高，则该用量越合适。根据本发明的一个实施方案，重结晶溶剂的重量例如为盐酸溴己新粗品重量的10-30倍，例如10倍、12倍、15倍、18倍、20倍、23倍、25倍、28倍、30倍等。[0046]根据本发明的一个实施方案，所述步骤(3)的重结晶析晶温度为-10～25℃，例如-10℃、-5℃、0℃、3℃、5℃、10℃、13℃、18℃、20℃、25℃等。[0047]根据本发明的一个实施方式，步骤(3)纯化结束之后，还包括用以下步骤进行后处理：将重结晶后的结晶料过滤、洗涤、干燥。[0048]根据本发明的一个实施方案，所述过滤例如通过过滤漏斗过滤、抽滤、离心机甩滤等方式进行；所述洗涤例如用乙醇、例如无水乙醇进行；所述干燥例如通过风干、烘干、真空干燥等方式进行。[0049]根据本发明的生产方法具有以下技术效果：[0050](1)本发明以3,5-二溴-2-氨基苯甲醛作为起始物，使得反应过程更容易，减少了还原剂的用量，降低了反应温度，并提高了反应收率和产品纯度。[0051](2)本发明不需要使用聚乙二醇，大大减小了后处理的难度，实现了溶剂的回收再利用，在保证环保要求的同时大大降低了生产成本。[0052](3)本发明在缩合反应步骤中，加入甲苯作为共沸剂，提高了缩合反应的收率。[0053](4)反应过程中用乙醇代替甲醇作为溶剂，提高了反应的安全性和环保性；使用乙醇进行重结晶，所得产品晶型未发生改变，还提高了反应的安全性和环保性。[0054](5)本发明制备得到的产品杂质含量减少，产品的纯度和收率均明显提高。附图说明[0055]图1为对照品盐酸溴己新的粉末衍射图；[0056]图2为新工艺xgyz-20180401(即x3-1)得到的盐酸溴己新的粉末衍射图；[0057]图3为旧工艺z-20180401(即j3-1)得到的盐酸溴己新的粉末衍射图。具体实施方式[0058]下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。本发明涵盖了权利要求书范围内的所有可能的备选方案、改进方案和等效方案。下述实施例中未注明的具体技术或条件，均为常规技术或条件，或按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。[0059]根据本发明的一种盐酸溴己新的生产方法，包括以下步骤：[0060](1)3,5-二溴-2-氨基苯甲醛经还原剂还原，得到中间体3,5-二溴-2-氨基苯甲醇；[0061](2)所述中间体3,5-二溴-2-氨基苯甲醇与n-甲基环己胺反应得到盐酸溴己新粗品；[0062](3)所述盐酸溴己新粗品经纯化得到所述盐酸溴己新。[0063]根据本发明的一个实施方案，本发明的一种盐酸溴己新的生产方法包括以下步骤：[0064](1)3,5-二溴-2-氨基苯甲醛经还原剂还原，得到中间体3,5-二溴-2-氨基苯甲醇；[0065](2)3,5-二溴-2-氨基苯甲醇与n-甲基环己胺在酸和脱水剂的作用下脱水缩合以及成盐反应得到盐酸溴己新粗品；[0066](3)所述盐酸溴己新粗品经过重结晶得到盐酸溴己新。[0067]根据本发明的盐酸溴己新的生产方法，其路线可以是：[0068][0069]根据本发明的一个实施方式，盐酸溴己新的生产方法包括如下步骤：[0070](1)3,5-二溴-2-氨基苯甲醛经还原剂硼氢化钾还原，反应溶剂为乙醇，得到中间体3,5-二溴-2-氨基苯甲醇；[0071](2)3,5-二溴-2-氨基苯甲醇与n-甲基环己胺在乙酸和甲苯的作用下脱水缩合，并经成盐反应得到盐酸溴己新粗品；[0072](3)所述盐酸溴己新粗品经95％乙醇重结晶得到盐酸溴己新。[0073]其路线可以是：[0074][0075]现有技术中合成盐酸溴己新是以3,5-二溴-2-氨基苯甲酸甲酯作为起始原料，并且以聚乙二醇作为溶剂，经还原反应得到中间体3,5-二溴-2-氨基苯甲醇。然而，使用3,5-二溴-2-氨基苯甲酸甲酯作为起始原料，还原反应难度较大，对于反应条件要求苛刻，且还原剂用量大。由于聚乙二醇粘度较高、流动性较差，在反应过程中(尤其是放大反应中)容易发生搅拌无法进行和不能进行反应检测的问题，极大地影响了反应效率和收率；此外，聚乙二醇的极性强，沸点较高，难以通过萃取或蒸馏回收，对其进行后处理的难度极大，并且废溶剂的处理还给环保造成了很大压力。[0076]使用3,5-二溴-2-氨基苯甲醛作为起始原料，还原反应容易进行，并且还原剂的用量可以减少为原用量的1/6左右，显著提高了反应效率。本发明不需要使用聚乙二醇即可高收率地完成还原反应，大大减小了后处理的难度，实现了溶剂的回收再利用，在保证环保要求的同时大大降低了生产成本。[0077]本发明使用3,5-二溴-2-氨基苯甲醛、硼氢化钾和乙醇进行还原反应，降低了反应温度，同时还有效地提高了反应收率和产品纯度。[0078]在进行缩合反应时，采用甲苯作为共沸剂，可加快这一阶段反应分水速度，同时将乙酸和n-甲基环己胺溢流带回反应釜继续参与反应，提高了缩合反应的收率。[0079]使用乙醇进行重结晶，所得产品晶型未发生改变，还提高了反应的安全性和环保性。[0080]本发明制备得到的产品杂质含量减少，产品的纯度和收率均明显提高。[0081]实施例1(新工艺)[0082]1、3,5-二溴-2-氨基苯甲醇的制备[0083][0084]在洗净烘干的1000l搪玻璃反应釜中投入无水乙醇240kg，3,5-二溴-2-氨基苯甲醛100kg，搅拌均匀后，缓慢分6次加入硼氢化钾9 kg，控制反应温度不超过50℃，搅拌反应3小时，tlc检查原料反应完全。反应完全后反应液放入2000l反应釜冷却至0～10℃析晶。将洁净的离心机滤袋装好，放料到离心机进行甩滤，放完后，用水洗涤物料至中性(用ph试纸检查)，甩干。将甩干的中间体放入清洁的不锈钢盘内，铺均匀，厚度1～2 cm，摆放在烘干车架上，推入热风循环烘箱，关闭烘箱，开启电源升温至80℃，热风循环干燥烘至水分小于0.5％(6h)，冷却、取出、称重。[0085]中试三批结果：[0086][0087][0088]2、盐酸溴己新粗品的制备[0089][0090]反应体系总重量指3,5-二溴-2-氨基苯甲醇(中间体)、乙酸和n-甲基环己胺的质量总和。[0091]将3,5-二溴-2-氨基苯甲醇(中间体)100kg加入到500l搪玻璃反应釜中，加入n-甲基环己胺108kg，再加入乙酸(冰醋酸)56kg，加入甲苯5.28kg。开启回流冷凝器管路上的阀门和冷凝器冷却水阀门，开夹套导热油升温至143～148℃(油温)反应并分水12小时，保持甲苯溢流回反应釜；再每小时升5℃，升温到173～178℃(约6小时)，继续反应并分水12小时，直至基本没有液体滴出停止反应，共计反应约30h。及时分离并收集冷凝液，反应完成后将料液冷却并转移至1000l搪玻璃反应釜中。加入饮用水500kg，盐酸(36～38％)152kg，乙酸乙酯180kg，搅拌冷却至0～10℃析晶。将洁净的离心机滤袋装好，放料到离心机进行甩滤，用饮用水洗涤至中性(用ph试纸检查)，甩干后，再用乙酸乙酯200kg洗涤2～3次，甩干。将甩干的盐酸溴己新粗品放入清洁的不锈钢盘内，铺均匀，厚度1～2cm，摆放在烘干车架上，推入热风循环烘箱，关闭烘箱，开启电源升温至80℃，热风循环干燥烘至水分小于1.0％(共计5小时)，放冷、取出、称重。[0092]中试三批数据：[0093][0094]3、盐酸溴己新精制[0095][0096][0097]在干燥洁净的1000l搪玻璃反应釜内加入750kg 95％乙醇，开启蒸汽加热，开搅拌机，加入盐酸溴己新粗品50kg(当该物料投料不固定时，其他物料的用量，按物料配比表折算)，完全溶解后加入活性碳1.50kg，关闭反应釜人孔盖、锁紧，再打开冷凝器进出阀门后加热搅拌回流，加热至沸腾80±5℃(内温)回流保温脱色1小时，保温脱色完成后使料液通过钛棒过滤器，将料液循环过滤30分钟至滤液澄清透明；无漏碳后开启精密滤芯(孔径0.22um)过滤，将料液趁热输送进结晶罐。先打开冷凝器进出料阀门和冷凝器冷却水进出阀门，再打开结晶罐夹套蒸汽，升温料液温度至沸腾80±5℃(内温)，使收集的乙醇进入回收罐内，蒸出乙醇量约为1/2以上体积，停止加热，关闭夹套蒸汽，待冷凝器没有乙醇流出后，关闭冷却水。自然冷却至室温后，开启冷冻液阀门，冷却至0℃～5℃。将洁净的离心机滤袋装好，将结晶罐内的结晶料放到离心机进行甩滤，滤饼用8kg冷乙醇洗涤，甩干，置双锥回转真空干燥机中，物料不能超过料斗容积的2/3,关闭锁紧，开启真空阀门，真空度≤-0.08mpa，打开蒸阀门加热，80℃真空干燥3小时，至水分合格(≤0.5％)，关闭加热，再关闭真空，冷却、取出、称重并装料。中试数据：[0098][0099]实施例2(新工艺)[0100]1、3,5-二溴-2-氨基苯甲醇的合成[0101][0102]在洗净烘干的1000l搪玻璃反应釜中投入无水乙醇240kg，3，5-二溴-2-氨基苯甲醛100kg，搅拌均匀后，缓慢分6次加入硼氢化钾12kg，控制反应温度为20℃，搅拌反应3小时，tlc检查原料反应完全。反应完全后反应液放入2000l反应釜冷却至0～10℃析晶。将洁净的离心机滤袋装好，放料到离心机进行甩滤，放完后，用水洗涤物料至中性(用ph试纸检查)，甩干。将甩干的中间体放入清洁的不锈钢盘内，铺均匀，厚度1～2cm，摆放在烘干车架上，推入热风循环烘箱，关闭烘箱，开启电源升温至80℃，热风循环干燥烘至水分小于0.5％(6h)，冷却、取出、称重，得到3,5-二溴-2-氨基苯甲醇100.20kg，收率99.5％。[0103]2、盐酸溴己新粗品的制备[0104][0105]将3，5-二溴-2-氨基苯甲醇(中间体)100kg加入到500l搪玻璃反应釜中，加入n-甲基环己胺108kg，再加入乙酸56kg，加入甲苯13.2kg。开启回流冷凝器管路上的阀门和冷凝器冷却水阀门，开夹套导热油升温至143～148℃(油温)反应并分水12小时，保持甲苯溢流回反应釜；再每小时升5℃，升温到173～178℃(约6小时)，继续反应并分水12小时，直至基本没有液体滴出停止反应，共计反应约30h。及时分离并收集冷凝液，反应完成后将料液冷却并转移至1000l搪玻璃反应釜中。加入饮用水500kg，盐酸152kg，乙酸乙酯180kg，搅拌冷却至0～10℃析晶。将洁净的离心机滤袋装好，放料到离心机进行甩滤，用饮用水洗涤至中性(用ph试纸检查)，甩干后，再用乙酸乙酯200kg洗涤2～3次，甩干。将甩干的盐酸溴己新粗品放入清洁的不锈钢盘内，铺均匀，厚度1～2cm，摆放在烘干车架上，推入热风循环烘箱，关闭烘箱，开启电源升温至80℃，热风循环干燥烘至水分小于1.0％(共计5小时)，放冷、取出、称重，得到粗品119.3kg，收率82.7％。[0106]3、盐酸溴己新精制[0107][0108]在干燥洁净的1000l搪玻璃反应釜内加入750kg 95％乙醇，开启蒸汽加热，开搅拌机，加入盐酸溴己新粗品50kg(当该物料投料不固定时，其他物料的用量，按物料配比表折算)，完全溶解后加入活性碳1.50kg，关闭反应釜人孔盖、锁紧，再打开冷凝器进出阀门后加热搅拌回流，加热至沸腾80±5℃(内温)回流保温脱色1小时，保温脱色完成后使料液通过钛棒过滤器，将料液循环过滤30分钟至滤液澄清透明；无漏碳后开启精密滤芯(孔径0.22um)过滤，将料液趁热输送进结晶罐。先打开冷凝器进出料阀门和冷凝器冷却水进出阀门，再打开结晶罐夹套蒸汽，升温料液温度至沸腾80±5℃(内温)，使收集的乙醇进入回收罐内，蒸出乙醇量约为1/2以上体积，停止加热，关闭夹套蒸汽，待冷凝器没有乙醇流出后，关闭冷却水。自然冷却至室温后，开启冷冻液阀门，冷却至0℃～5℃。将洁净的离心机滤袋装好，将结晶罐内的结晶料放到离心机进行甩滤，滤饼用8kg冷乙醇洗涤，甩干，置双锥回转真空干燥机中，物料不能超过料斗容积的2/3,关闭锁紧，开启真空阀门，真空度≤-0.08mpa，打开蒸阀门加热，80℃真空干燥3小时，至水分合格(≤0.5％)，关闭加热，再关闭真空，冷却、取出、称重并装料。中试数据：[0109][0110]实施例3(新工艺)[0111]1、3,5-二溴-2-氨基苯甲醇的合成[0112][0113]在洗净烘干的1000l搪玻璃反应釜中投入无水乙醇240kg，3，5-二溴-2-氨基苯甲醛100kg，搅拌均匀后，缓慢分6次加入硼氢化钾6kg，控制反应温度为60℃，搅拌反应3小时，tlc检查原料反应完全。反应完全后反应液放入2000l反应釜冷却至0～10℃析晶。将洁净的离心机滤袋装好，放料到离心机进行甩滤，放完后，用水洗涤物料至中性(用ph试纸检查)，甩干。将甩干的中间体放入清洁的不锈钢盘内，铺均匀，厚度1～2cm，摆放在烘干车架上，推入热风循环烘箱，关闭烘箱，开启电源升温至80℃，热风循环干燥烘至水分小于0.5％(6h)，冷却、取出、称重，得到3,5-二溴-2-氨基苯甲醇100.34kg，收率99.62％。[0114]2、盐酸溴己新粗品的制备[0115][0116]将3，5-二溴-2-氨基苯甲醇(中间体)100kg加入到500l搪玻璃反应釜中，加入n-甲基环己胺108kg，再加入丙酸69kg，加入甲苯5.28kg。开启回流冷凝器管路上的阀门和冷凝器冷却水阀门，开夹套导热油升温至143～148℃(油温)反应并分水12小时，保持甲苯溢流回反应釜；再每小时升5℃，升温到173～178℃(约6小时)，继续反应并分水12小时，直至基本没有液体滴出停止反应，共计反应约30h。及时分离并收集冷凝液，反应完成后将料液冷却并转移至1000l搪玻璃反应釜中。加入饮用水500kg，盐酸152kg，乙酸乙酯180kg，搅拌冷却至0～10℃析晶。将洁净的离心机滤袋装好，放料到离心机进行甩滤，用饮用水洗涤至中性(用ph试纸检查)，甩干后，再用乙酸乙酯200kg洗涤2～3次，甩干。将甩干的盐酸溴己新粗品放入清洁的不锈钢盘内，铺均匀，厚度1～2cm，摆放在烘干车架上，推入热风循环烘箱，关闭烘箱，开启电源升温至80℃，热风循环干燥烘至水分小于1.0％(共计5小时)，放冷、取出、称重，得到粗品118.9kg，收率82.4％。[0117]3、盐酸溴己新精制[0118][0119]在干燥洁净的1000l搪玻璃反应釜内加入750kg 95％乙醇，开启蒸汽加热，开搅拌机，加入盐酸溴己新粗品50kg(当该物料投料不固定时，其他物料的用量，按物料配比表折算)，完全溶解后加入活性碳1.50kg，关闭反应釜人孔盖、锁紧，再打开冷凝器进出阀门后加热搅拌回流，加热至沸腾80±5℃(内温)回流保温脱色1小时，保温脱色完成后使料液通过钛棒过滤器，将料液循环过滤30分钟至滤液澄清透明；无漏碳后开启精密滤芯(孔径0.22um)过滤，将料液趁热输送进结晶罐。先打开冷凝器进出料阀门和冷凝器冷却水进出阀门，再打开结晶罐夹套蒸汽，升温料液温度至沸腾80±5℃(内温)，使收集的乙醇进入回收罐内，蒸出乙醇量约为1/2以上体积，停止加热，关闭夹套蒸汽，待冷凝器没有乙醇流出后，关闭冷却水。自然冷却至室温后，开启冷冻液阀门，冷却至0℃～5℃。将洁净的离心机滤袋装好，将结晶罐内的结晶料放到离心机进行甩滤，滤饼用8kg冷乙醇洗涤，甩干，置双锥回转真空干燥机中，物料不能超过料斗容积的2/3,关闭锁紧，开启真空阀门，真空度≤-0.08mpa，打开蒸阀门加热，80℃真空干燥3小时，至水分合格(≤0.5％)，关闭加热，再关闭真空，冷却、取出、称重并装料。中试数据：[0120][0121]对比例1(旧工艺)[0122]1、3,5-二溴-2-氨基苯甲醇(ii)[0123]将聚乙二醇(peg400，225kg)加入到500l搪瓷反应釜中，加入3,5-二溴-2-氨基苯甲酸甲酯(25.0kg，80.9mol)，搅拌混匀后,加热升温至40℃，1小时内分20次加入硼氢化钠(9.2kg，242.7mol)，体系自行升温至65℃，通过循环水稍冷却控制内温小于95℃，搅拌反应4小时，tlc跟踪原料反应完毕(硅胶gf254板，点样量约10ul，展开剂：石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝4:1:1滴，原料rf:0.9，产品rf：0.4)。冷却至室温，处理：先加入水200l进行稀释，再将反应液搅拌下转移至含水380l的1000l搪瓷反应釜中，再用20l水冲洗反应釜加至析晶釜中，析出类白色固体。甩滤，滤饼用去离子水30l打浆两次，甩干后再用水25l×6洗涤至中性。80℃干燥过夜，得类白色固体3,5-二溴-2-氨基苯甲醇。[0124]批号投料量(i)中间体ii收率纯度j1-125.0kg20.5kg90.2％98.4％j1-225.0kg20.3kg89.3％98.1％j1-325.0kg20.6kg90.6％98.3％[0125]2、盐酸溴己新的合成(iii)[0126]将n-甲基环己胺(25.3kg，223.2mol)加入到500l不锈钢反应釜中，搅拌下加入3,5-二溴-2-氨基苯甲醇(20.5kg，73.0mol)，再加入醋酸(11.3kg，186.0mol)，加热升温至170-175℃，脱水反应12小时(根据3,5-二溴-2-氨基苯甲醇的投料量计算约蒸馏出2.3kg液体)。冷却至室温,搅拌下依次加入水100l，将反应液转移至另一500l搪瓷釜，搅拌下依次加入盐酸25l和乙酸乙酯50l,析出大量固体。冷却下搅拌30分钟，甩滤，滤饼用水25l打浆洗涤三次，再用乙酸乙酯25l打浆洗涤两次，甩干。80℃干燥，称重，得灰白色固体盐酸溴己新粗品(iii)。[0127]批号中间体ii粗品收率j2-120.5kg20.1kg66.9％j2-220.3kg20.0kg67.1％j2-320.6kg19.6kg65.2％[0128]3、盐酸溴己新的精制[0129]将上述粗品加入到500l精制釜中，加入甲醇(330l)，加热回流溶解，冷却，加入活性炭(650g)，继续回流半小时，趁热压滤，滤液减压浓缩回收出约甲醇200l，0-5℃冰盐水冷却2小时析出固体。甩滤，滤饼用冷甲醇5l洗涤，甩干。80℃减压干燥过夜。[0130]批号投料量(ii)盐酸溴己新收率纯度j3-120.1kg15.4kg76.6％98.6％j3-220.0kg15.3kg76.5％98.5％j3-319.6kg15.1kg77.0％98.4％[0131]新旧工艺对比：[0132](1)2-氨基-3,5二溴苯甲醇的合成[0133][0134][0135](2)盐酸溴己新粗品[0136][0137](3)盐酸溴己新精制[0138][0139](4)晶型对比[0140]本品存在多晶型现象，新旧工艺分别采用95％乙醇和甲醇作为重结晶溶剂，新工艺xgyz-20180401(即x3-1)和旧工艺z-20180401(即j3-1)的粉末衍射图谱与对照品盐酸溴己新的图谱基本一致，未见明显差异。以上结果说明工艺变更前后的晶型一致。起点商标作为专业知识产权交易平台，可以帮助大家解决很多问题，如果大家想要了解更多知产交易信息请点击 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