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浅谈逍遥游的审美韵味
优质期刊推荐4-CARBOXY PHENYL RETINAMIDETHANOLATE, PREPARATION METHOD AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF
WIPO Patent Application WO/
Provided are 4-carboxy phenyl retinamide ethanolate, a preparation method thereof, a pharmaceutical composition thereof, and uses thereof against cancers.
Inventors:
WU, Suzhen (No.22 Qian'er Road, Xi Cheng, Beijing 0, 100050, CN)
吴素珍 (中国北京市西城区阡儿胡同22号, Beijing 0, 100050, CN)
LIU, Ruiwen (No.22 Qian'er Road, Xi Cheng, Beijing 0, 100050, CN)
刘瑞文 (中国北京市西城区阡儿胡同22号, Beijing 0, 100050, CN)
TONG, Qin (No.22 Qian'er Road, Xi Cheng, Beijing 0, 100050, CN)
Application Number:
Publication Date:
11/15/2012
Filing Date:
05/07/2012
Export Citation:
BEIJING JI KE TE TECHNOLOGY CO., LTD. (No.22 Qian'er Road, Xi Cheng, Beijing 0, 100050, CN)
北京吉科特科技有限责任公司 (中国北京市西城区阡儿胡同22号, Beijing 0, 100050, CN)
WU, Suzhen (No.22 Qian'er Road, Xi Cheng, Beijing 0, 100050, CN)
吴素珍 (中国北京市西城区阡儿胡同22号, Beijing 0, 100050, CN)
LIU, Ruiwen (No.22 Qian'er Road, Xi Cheng, Beijing 0, 100050, CN)
刘瑞文 (中国北京市西城区阡儿胡同22号, Beijing 0, 100050, CN)
International Classes:
C07C233/55; A61K31/196; C07C231/12; A61P1/00; A61P1/02; A61P15/02; A61P17/00; A61P17/06; A61P17/10; A61P35/00
View Patent Images:
&&&&&&PDF help
Foreign References:
CNAEP0009777CN1976692A
Other References:
XU SHIPING ET AL.: "Studies on Compounds of Tumor Prevention _Synthesis of Derivatives of Retinoicacid", ACTA PHARMACEUTICA SINICA, vol. 16, no. 9, September -09-01), pages 678 - 685
Attorney, Agent or Firm:
BEIJING HUAKE UNION PATENT OFFICE (Room 2303 Huashen Hotel, No.5 Xizhimen Wai South Street Xicheng District, Beijing 4, 100044, CN)
权利要求书
1、 一种 4-羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物， 结构如下
其中， n=l或 8
2、 权利要求 1的 4-羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物的异构体， 结构如下:
( IV型） ( V型）
3、 权利要求 1的 4-羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物的结晶形态。
4、 权利要求 3的结晶形态， 是 IV型结晶形态， 其特征在于，
( 1 ) IV型差热 DSC谱： Τ? 173. 5 ± 5°C、 TP184±6°C峰 (简称 IV峰）和 ΤΠ 13 ± 3°C、 Tpl25 ± 5°C峰（简称 II峰， 为乙醇合物乙醇所致的假多晶型）； 峰形： Tpl25 ± 5°C 峰为圆滑 （鼓包形） 宽峰。 Tpl84±6°C峰多为宽峰或肩峰 （当多晶型时）。 统称 IV型单晶型， 为稳定晶型， 证明是单晶型， 可单独获得。
( 2) IV型红外光谱与数据： KBr片 波长 cm—1, 数据表如下：
(分子间缔合醇 0···Η伸缩振动）， 2929， 2655， 2538，
倍频）， 1687， 1660， 1555， 1595， 1529， ， 1360， 1320， ， 1257， , 1080 (醇 C- 0伸缩振动）， 1080， 1043， 960， 951， 885， 858， 820， 771， 694， 600， 544， 510。 (3) IV型粉末 X-射线衍射谱与数据： 峰位与 d值和 1/10值
编号 1 2 3 4 5 6 7 8 d 8, 418 7. 144 7. 042 6. 692 5. 749 5. 549 5. 375 5. 013 I/IO 17 71 82 16 18 49 20 16
编号 9 10 11 12 13 14 15 16 17 d 4. 619 4. 300 3. 702 3. 613 3. 542 3. 515 3. 358 3. 339 2. 919 I/IO 26 18 22 100 41 33 20 20 12 5、 权利要求 3的结晶形态， 是 V型结晶形态， 其特征在于，
V型晶型的描述与鉴定：
( 1 ) V型晶型差热 DSC谱： Ti l87 ± 10°C、 Tpl96 ±6°C峰 （简称 V峰）和 Ti l l3 ± 3°C、 Tpl25 ± 5°C峰 （简称 II峰， 为乙醇合物所致的假多晶型）， 统称 V型单 晶型， 为亚稳定晶型， 也证明是单晶型， 可单独获得。 峰形： Tpl25 ± 5°C峰为圆 滑 （鼓包形） 宽峰。 Tp 196 ±6°C峰多为尖峰或宽峰或肩峰。
(2)、 V型晶型红外光谱与数据： KBr片 波长 cm— 1
红外光谱比较和 DSC鉴定的同类晶型样品峰位、 峰型和指纹区相似。
红外数据表如下：
3645 (游离伯醇 0-H伸缩振动， 宽峰）， 3440， 3400，
(分子间缔合 醇 0-H-N伸缩振动）， 2918， 2536， 2366， 1780， 1687， 1665， 1595， 1560， 1530， ， ， 1320， ， 1257， ,
(醇 C- 0··· 伸缩）， 1043， 960， 951， 877， 858， 771， 694， 600， 544， 507。 ( 3) V型晶型粉末 X-射线衍射谱与数据： 峰位与 d值和 I/IO值
编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 d 8. 402 7. 297 7. 009 6. 692 5. 749 5. 528 5. 355 5. 001 4. 619 I/IO 13 10 68 13 9 37 10 9 18 编号 10 11 12 13 14 15 16 17 18 d 4. 363 4. 296 4. 263 3. 616 3. 528 3. 368 3. 346 2. 917 2. 766 I/IO 10 12 12 100 12 10 15 8 7 6、 权利要求 3的结晶形态， 是 III型结晶形态， 其特征在于，
( 1 ) III型晶型的差热 DSC谱： 见附图 7; Tp l52 ± 3°C、 Ti 150 ± 2°C， DSC的 峰形为 II峰 +ΠΙ峰 +V峰；
(2) III型晶型的红外光谱： 见附图 8; KBr片 波长 cm— 1 3400 (缔合醇羟基）， 3276， 3109 (未缔合的游离 N_H)， 3045， 2927， 2819， 2540， 1685， 1597， 1529， 1406， 1360， 1308， 1257， , 1043， 960， 858， 771， 694， 544； 游离羟基吸收峰 3600消失；
(3) III型晶型的粉末 X-射线衍射谱： 见附图 9。
编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 d 8.483 8.355 7.249 6.976 6.632 5.683 5.604 5.501 5.343 I/I0 6 11 5 35 12 7 15 35 7 编号 10 11 12 13 14 15 16 17 18 d 5.134 4.957 4.609 4.271 2.763 3.507 3.336 2.910 3.607 I/I0 7 6 14 7 7 9 13 9 100 7、 权利要求 3的结晶形态的纳米超微粉， 其特征在于， 颗粒度为 10?10000纳 米超微粉。
8、 含有权利要求 1的 4-羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物的药物组合物。
9、 权利要求 1的 4-羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物的制备方法， 其特征在于， 包 括以下步骤：
将黄色的 4-CPR固体加入 95%乙醇 0.005?0.8M (0.31?45 ml), 温度在 _18? 80°C搅拌反应 30?60分钟， 固体由亮黄色完全变为血红色， 过滤， 95%乙醇洗 涤 3次， 避光、 自然干燥至恒重， 得血红色粉末状终产物 4-CPRE。
10、 权利要求 1 的 4-羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物在制备治疗和预防疾病的药 物及日化品中的应用， 其中所述疾病， 选自： 一、癌前病变化学预防： 1、 上皮组 织异型增生 （或称不典型型增生）： (1) 呼吸系统： 1).鼻咽黏膜上皮重度增生、 2) .鼻腔乳头状瘤、 3).喉部乳头状瘤、 4).声带粘膜过度增生、 白斑， 5).支气管 粘膜上皮的异型增生、 6).支气管腺瘤。 (2)消化系统： 1).食管上皮重度增生（食 管鳞状上皮异型增生或 Barrett食管改变）、 2) .萎缩性胃炎伴胃粘膜异型增生、 3) .慢性溃疡性结肠炎伴结肠黏膜异型增生、 4).肠道绒毛状腺瘤、 5.胃肠道单发 或多发的息肉样腺瘤、 6).胆囊息肉样腺瘤、 7).乙型肝炎及肝硬化。 （3)泌尿生 殖系统： 1).膀胱粘膜上皮的移行细胞异型增生。 2).膀胱内翻性乳头状瘤、 3). 重度前列腺上皮肉瘤。 4).乳腺囊性增生病、 5).乳腺导管内乳头状瘤和乳腺纤维 腺瘤。 6).子宫颈重度糜烂伴异型增生。 7).子宫内膜增生症伴异型增生。 （4)皮 肤黏膜： 1).皮肤着色性干皮病、 2).皮肤角化症（特别是大小鱼际处的手掌角化 症）。 3).粘膜白斑伴异型增生， 多发生于口腔、食管、外阴、 阴道、 宫颈、 阴茎。 4).增殖性疤痕（特别是化学药品烧伤引起的疤痕）。 5).口腔红斑、 6).口腔粘膜 下纤维化、 7).盘状红斑狼疮、 8).扁平苔癣等。 （5) 内分泌系统： 1).甲状腺异 型腺瘤、 2).甲状腺乳头状腺瘤。 2、 间叶组织来源的病变： 1) .浸袭性纤维瘤病、 2).成脂肪细胞瘤、 3).平滑肌母细胞瘤（异型或奇型的平滑肌细胞瘤称奇异性平 滑肌瘤）。 3、 淋巴组织来源的病变： 1).血管成免疫细胞性淋巴结病、 2).假性淋 巴瘤、 3.单核细胞增多症。 4、 骨组织来源的病变： 1).骨母细胞瘤、 2).良性成 软骨细胞瘤、 3).骨软骨瘤、 4).软骨瘤、 5).骨成纤维性纤维瘤、 6).骨组织细胞 增生症 X。 7.畸形性骨炎、 8.变形性骨炎 （骨 Paget病）。 5、 神经外胚叶来源的 病变： 1).连接痣、 2).APUD 瘤等。 6、 职业病癌高危人群（长年或大剂量接触致 癌物）的癌前病变：从事砷矿、石棉矿、铀矿工作及受放射性污染环境的人员。 7、 上皮癌放疗、 化疗和术后预防复发和转移的单一或联合治疗。 .二、 癌症单一或 联合治疗： 基底细胞癌， 皮肤癌， 鲍文病、 鳞癌、 黑色素瘤、 肠癌、 食管癌、 胃 癌、 乳腺癌、 膀胱癌、 软骨肉瘤、 单核细胞癌， 急性早幼粒性白血病； 三、 皮肤 病单一或联合治疗： 皮肤角化症、 毛囊角化症、 鱼鳞癣、 扁平苔藓、 寻常痤疮、 毛发红糠疹、面部单纯糠疹、皮肤光化性皮炎和衰老、 牛皮癣单一或联合辅助治 疗等皮肤病。 四、 药性化妆品和日化品的单一或联合应用： 全波段 和 UVB 的防晒化妆品和防皱、 防皮肤老化、 护肤、 祛斑、 祛疤痕的化妆品； 沐浴液、 护 发液、 牙膏、 漱口液、 口香糖、 香皂、 防脚垫鸡眼软化油的日化品。
Description:
4-羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物及其制备方法和药物组合物
技术领域：
本发明涉及一类视黄素药物化合物， 4-羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物 (简称 4-CPRE)及 其制法和药物组合物与其在癌化学预防和 /或治疗、 其在皮肤病的应用。
背景技术：
鉴于视黄素药物的代表视黄醇有说维生素 （维持视力、 生长、 生殖和上皮完整） 等的生物 活性和作用； 其代谢物视黄酸有较强的癌细胞诱导分化新作用机制 （逆转异常或癌变细胞使 其 "改邪归正"）和有别于常规的细胞毒类抗癌药 "毒杀"机制， 是治疗和预防癌前病变、 癌 症及皮肤病的有效药物， 但其作为癌化学预防药， 需要较长时间和较大量使用时， 其固有的 视黄素过多症等不良反应凸显出来， 影响癌症高危人群书和某些皮肤病较长期使用。 为了使视黄素药物扬长避短， 决定以视黄酸为先导物对其进行大量的结构修饰、 药理研 究与毒理比较及临床应用研究， 希望发现视黄素过多症等不良反应减少或减轻， 药效保持或 提高的新化合物， 并将其研发为癌症高危（癌前病变）人群和某些皮肤病较长期使用的新药。 通过检索、 综合与分析国内外大量研究文献， 发现 4-羧基苯基视黄酰胺 （N- (4-carb0Xy
phenyl) retinamide) 简称 4_CPR， 化学结构为 ， CAS号 为 ，见 1980年 04月 16日欧洲专利 EP 0009777或 1978年 10月 07日德国专利 DE 2843811等，是国内外研究较多的一个候选新药。但是， 4-CPR作为新药开发时存在一些缺憾: ( 1 )其理化性质不稳定影响药物质量控制和实用性： 因其属于视黄素类化合物， 如同视黄素 的醇、 醛、 酸和绝大多数衍生物一样， 怕光、 怕热、 怕空气和怕潮湿， 易产生氧化物、 聚合 物和顺反异构化物， 按照现代新药审批， 其凸显杂质过多、 纯度过低、 有效期较短影响质量 控制等， 影响未来的工业化生产、 储运和上市； （2) 其药物晶型及晶型与药物的溶解度 （水 溶性和脂溶性）和药物稳定性都无研究， 影响其选择最佳的生物利用度、 药效和稳定性； （3) 其临床适应症较少影响其应用价值和市场推广。
为此， 我们综合分析国内外的前期研究的文献信息， 决定对 4-CPR化合物的稳定性、 晶 型、 临床适应症等进行深入研究与改进、 创新设计与拓展。 发明了 4-羧基苯基视黄酰胺基乙 醇合物及其制备方法和药物组合物与用途。
发明内容：
本发明是在深入研究 4-CPR化学时意外发现： 4-CPR与乙醇反应容易以氢键形式形成 4- 羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物（简称 4-CPRE或 4-CPR乙醇合物）； 4-CPR乙醇合物包括 4-CPR 的氮原子或酰胺氧原子或羧酸及氮原子和酰胺氧原子分别与乙醇羟基醇合； 其中确认以氮上 氢原子或酰胺氧原子及氮上氢原子和酰胺氧原子分别与乙醇羟基以氢键方式并以等分子比例 醇合为 4-CPRE, 其属于异类分子间氢键形成的直链或环状的位置异构体； 其化学易制备性、 溶解度和稳定性比 4-CPR及其与乙醇以共价键形成的羧酸乙酯或乙基叔酰胺的同系物都好。
其次， 剖析 4-CPRE化学结构， 发现其由视黄酸即维生素 A代谢产物和对氨基苯甲酸即维 生素 Bx与乙醇即饮品酒精并合 （即 "杂交"） 而成的化合物， 其化学结构新颖且有特点； 根 据药物化学并合原理和生物学杂交理论， 预测其生物活性应具有 "杂交优势"， 其在体内应为 主动吸收和转运， 其代谢产物的毒性会很低。
4-CPRE与 4-CPR和其他视黄素药物比较， 其理化性质显著稳定： 其能防止或降低后两者 在储运中的过氧化物、 各顺式异构体、 聚合物、 水解产物等副产物杂质的形成， 使药用有关 物质从 2?5%降低到 1. 5%; 药品含量从 95?98%提高到 98. 5%; 有效期从 2年增长到 5 年； 此发明在降低杂质、 提高质量、 延长有效期等方面效果显著。
由于 4-CPRE为难溶性固体有机药物， 并存在多种晶型， 各晶型存在不同的稳定性和溶解 度， 从未有人研究与报道过。本发明还提供不同的结晶形态和将这些结晶形态进行超微粉碎。 经研究发现 4-CPRE有 5种晶型，其中含有 II型的 IV型或 V型的晶型和两者的纳米超微粉是优 选的原料药固态成分， 它们的稳定性和溶解度优于 I型或 III型的晶型， 其中纳米超微粉的溶 解度更大， 有利于提高生物利用度和药效， 并降低用药剂量等。
本发明还提供各种晶型和纳米微粉化的制备方法及其 4-CPRE 的药物组合物和相应剂型 及其制备使用方法。
临床前研究及临床试用证明 4-CPRE作用机制有别于细胞毒类抗癌药 "毒杀"机制； 其较 先导物等同类药毒副作用显著降低，小鼠一次口服的 LD50 :先导物 4. 5g/Kg， 4-CPRE 7. 6g/Kg; 并保持了抑制癌发生和发展的活性及皮肤病治疗效果。
本发明还提供 4-羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物在制备治疗和预防疾病的药物及日化品中 的应用， 其中所述疾病， 选自： 一、 癌前病变化学预防： 1、 上皮组织异型增生 （或称不典型 型增生）： ( 1 ) 呼吸系统： 1) .鼻咽黏膜上皮重度增生、 2) .鼻腔乳头状瘤、 3) .喉部乳头状瘤、 4) .声带粘膜过度增生、 白斑， 5) .支气管粘膜上皮的异型增生、 6) .支气管腺瘤。 （2 )消化系 统： 1).食管上皮重度增生 （食管鳞状上皮异型增生或 Barrett食管改变）、 2).萎缩性胃炎 伴胃粘膜异型增生、 3).慢性溃疡性结肠炎伴结肠黏膜异型增生、 4).肠道绒毛状腺瘤、 5.胃 肠道单发或多发的息肉样腺瘤、 6).胆囊息肉样腺瘤、 7).乙型肝炎及肝硬化。 （3) 泌尿生殖 系统： 1).膀胱粘膜上皮的移行细胞异型增生。 2).膀胱内翻性乳头状瘤、 3).重度前列腺上 皮肉瘤。 4).乳腺囊性增生病、 5).乳腺导管内乳头状瘤和乳腺纤维腺瘤。 6).子宫颈重度糜烂 伴异型增生。 7).子宫内膜增生症伴异型增生。 （4) 皮肤黏膜： 1).皮肤着色性干皮病、 2). 皮肤角化症 （特别是大小鱼际处的手掌角化症）。 3).粘膜白斑伴异型增生， 多发生于口腔、 食管、 外阴、 阴道、 宫颈、 阴茎。 4).增殖性疤痕 （特别是化学药品烧伤引起的疤痕）。 5). 口腔红斑、 6).口腔粘膜下纤维化、 7).盘状红斑狼疮、 8).扁平苔癣等。 （5) 内分泌系统： 1). 甲状腺异型腺瘤、 2).甲状腺乳头状腺瘤。 2、 间叶组织来源的病变： 1) .浸袭性纤维瘤病、 2).成脂肪细胞瘤、 3).平滑肌母细胞瘤（异型或奇型的平滑肌细胞瘤称奇异性平滑肌瘤）。 3、 淋巴组织来源的病变： 1).血管成免疫细胞性淋巴结病、 2).假性淋巴瘤、 3.单核细胞增多症。 4、 骨组织来源的病变： 1).骨母细胞瘤、 2).良性成软骨细胞瘤、 3).骨软骨瘤、 4).软骨瘤、 5).骨成纤维性纤维瘤、 6).骨组织细胞增生症 X。 7.畸形性骨炎、 8.变形性骨炎 （骨 Paget 病）。 5、 神经外胚叶来源的病变： 1).连接痣、 2).APUD瘤等。 6、 职业病癌高危人群（长年或 大剂量接触致癌物）的癌前病变： 从事砷矿、 石棉矿、 铀矿工作及受放射性污染环境的人员。 7、 上皮癌放疗、 化疗和术后预防复发和转移的单一或联合治疗。 .二、 癌症单一或联合治疗： 基底细胞癌， 皮肤癌， 鲍文病、 鳞癌、 黑色素瘤、 肠癌、 食管癌、 胃癌、 乳腺癌、 膀胱癌、 软骨肉瘤、 单核细胞癌， 急性早幼粒性白血病； 三、 皮肤病单一或联合治疗： 皮肤角化症、 毛囊角化症、 鱼鳞癣、 扁平苔藓、 寻常痤疮、 毛发红糠疹、 面部单纯糠疹、 皮肤光化性皮炎 和衰老、 牛皮癣单一或联合辅助治疗等皮肤病。 四、 药性化妆品和日化品的单一或联合应用： 全波段 UVA和 UVB的防晒化妆品和防皱、 防皮肤老化、 护肤、 祛斑、 祛疤痕的化妆品； 沐浴 液、 护发液、 牙膏、 漱口液、 口香糖、 香皂、 防脚垫鸡眼软化油的日化品。
本发明提供一类药物化合物， 该类化合物是视黄醇的衍生物， 在此命名为： 中文名： 4- 羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物 （简称 4-CPR乙醇合物）；
英文名： N- (4-carboxy phenyl) retinamide with ethenol (简称 4_CPRE)。
该类化合物具有以下结构：
通式结构 其中 n=l或 8
本发明还包括， 4-羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物的异构体， 结构如下:
位置异构体 （IV型）： 位置异构体 （V型）：
位置异构体 （III型）:
同系物分子式： C29H39N04 ; 同系物分子量： 465. 63
本发明还提供 4-CPRE的制法， 该制法包括以下步骤：
用欧洲专利 EP 0009777等制法，制造出 4-CPR;再用 4-CPR与乙醇反应得到本发明的 4-CPRE。
以上从视黄酸开始的化学反应的原料都可以从市场上买到。
4-CPRE具体制备方法如下：
将黄色的 4-CPR固体加入 95 %乙醇 0. 005?0. 8M ( 0. 31?45 ml )， 温度在 _18?80 °C搅拌反应 30?60分钟， 固体由亮黄色完全变为血红色。 过滤， 95 %乙醇洗涤 3次， 避光、 自然干燥至 恒重， 得血红色粉末状终产物 4-CPRE。 质量符合药用标准。
本发明还提供了 4-CPRE具有 3种异类分子间氢键形成的直链或环状的位置异构体、对应结晶 形态及优选的结晶形态与制备：
IV型晶型、 V型晶型和 III型晶型的结晶形态的具体描述如下：
外观： IV型、 V型和 III型晶型的普通结晶颜色为血红色较超微粉橘黄色深。
熔点降序： V型样品 &IV型样品 &ΠΙ型样品。
图谱鉴别： 首先， 用差热 DSC谱与数据 [以峰温（简称 Τρ)和外推起始温度 （简称 Ti ) ]鉴定 各晶型， 专属性较好， 较明确、 误差小； 其次， 用红外光谱与数据 (峰位、 峰形和强度） 鉴别 各晶型的异同； 第三， 用粉末 X-射线衍射谱与数据（d值和 1/10值）鉴别各晶型样品所属晶 系和强度的相似性与不相似性； 第四， 用晶体 X-射线衍射谱与数据鉴定其晶态化学分子结构 及单晶型或多晶型等； 第五， 热重 TG鉴别出醇合物 II型（峰）为失去 1分子乙醇的假多晶型 (为无醇合的 4-CPR化合物）。
IV型晶型、 V型晶型和 III型晶型的图谱见说明书附图， 其有关数据如下：
IV型晶型的描述与鉴定：
( 1 ) IV型差热 DSC谱： Ti l73. 5 ± 5°C、 Tpl84±6°C峰 （简称 IV峰） 和 Ti l l3 ± 3°C、 Tpl25 ± 5°C峰 （简称 II峰， 为乙醇合物乙醇所致的假多晶型）； 峰形： Tpl25 ± 5°C峰为圆滑 （鼓包 形） 宽峰。 Tpl84±6°C峰多为宽峰或肩峰（当多晶型时）。 统称 IV型单晶型， 为稳定晶型， 证 明是单晶型， 可单独获得。
( 2) IV型红外光谱与数据： KBr片 波长 cm—1, 数据表如下：
(分子间缔合醇 0··Η伸缩振动）， 2929， 2655， 2538，
倍频）， 1687， 1660， 1555， 1595， 1529， ， 1360， 1320， ， 1257， , 1080 (醇 C- 0伸缩振动）， 1080， 1043， 960， 951， 885， 858， 820， 771， 694， 600， 544， 510。
红外光谱比较 DSC鉴定的 IV型样品峰位、峰型、强度和指纹区与 V型和 III型是不相同的。 有两处分子间缔合醇 0?Η， 因此 伸缩振动较强； 而 0-Η相对在 3645伸缩振动比 V型化合物 （直链缔合后还有游离醇） 弱， 但比 III型 （氢键强度大） 强。
(3) IV型粉末 X-射线衍射谱与数据： 峰位与 d值和 1/10值
编号 1 2 3 4 5 6 7 8 d 8, 418 7. 144 7. 042 6. 692 5. 749 5. 549 5. 375 5. 013 I/I0 17 71 82 16 18 49 20 16
编号 9 10 11 12 13 14 15 16 17 d 4. 619 4. 300 3. 702 3. 613 3. 542 3. 515 3. 358 3. 339 2. 919 I/IO 26 18 22 100 41 33 20 20 12 IV型的峰位、 峰形、 d值和 I/IO值与 V型和 III型相应的比较是不相同的。
(4) IV型晶体 X-射线衍射谱与数据：
4-CPR 的氮原子上氢原子和酰胺氧原子与乙醇羟基以氢键方式并以等分子比例醇合为 4-CPRE; 4-CPRE分子间存在氢键关系； 晶态下分子以氢键和范德华引力维系其在三维空间的 稳定排列， 属于第二类空间群② Π峰 +IV峰的 IV型单晶型， 也应为单一晶型。 ③立体构象为 5 个双键呈全反式， 脂环呈半椅式是构象异构体晶型； IV型单晶体密度 1. 10?1. 20 I cm3。 上述鉴定结果证明 IV型晶型为异类分子间氢键形成的环状位置异构体。
化学结构如下：
IV型晶型制备方法如下：
低温溶剂法： 在低温 （-5?- 18°C ) 下的少量乙醇液中， 加入非极性溶剂溶解的 4-CPRE样品 的饱和液， 继续维持该条件使混合物到析晶完全， 滤集、 洗涤， 干燥， 避光、 密闭保存。 得 IV型的普通结晶样品。
能量转化法制备
固体加热或光照转化法： 含有 V型或 III型的固体用红外线灯照射并加热 30?50°C 、 12?6小 时， 转晶为 IV型单一晶型。 当含有 III型或 V型的固体在 4°C冷藏放置约 1?3年， 可以分别转 晶为 IV型单一晶型或未完全转晶多晶型。 室温转晶介于两者之间。
IV型晶型纳米超微粉 A样品和 B样品制备方法如下：
A样品 （用化学法制备）： 在低温 （&-18°C )、 &2000转高速搅拌下或 20?60Hz超声波震荡 下的乙醇中， 快速加入或喷雾由加热非极性溶剂溶解的 4-CPRE样品饱和液（维持在未析晶的 温度下加入）， 继续维持该条件使混合物到析晶完全， 滤集、 洗涤， 干燥， 避光、 密闭保存。 得 IV型的纳米超微粉样品 （直径 & 1 0微米）。
B样品 （用机械干法粉碎或湿法粉碎）： 利用研磨或球磨等把 IV型普通固体结晶样品粉碎或加 入难溶样品的惰性溶剂湿法粉碎 （再挥发干）， 可得 IV型研磨粉或超微粉 （直径 & 1微米）。 V型晶型的描述与鉴定：
( 1 ) V型晶型差热 DSC谱： Ti l87 ± 10°C、 Tpl96 ±6°C峰（简称 V峰）和 Ti l l3 ± 3°C、 Tpl25 ± 5°C峰 （简称 II峰， 为乙醇合物所致的假多晶型）， 统称 V型单晶型， 为亚稳定晶型， 也证 明是单晶型， 可单独获得。 峰形： Tpl25 ± 5°C峰为圆滑 （鼓包形） 宽峰。 Tp l96 ±6°C峰多为 尖峰或宽峰或肩峰。
(2)、 V型晶型红外光谱与数据： KBr片 波长 cm— 1
红外光谱比较和 DSC鉴定的同类晶型样品峰位、 峰型和指纹区相似。
红外数据表如下：
3645 (游离伯醇 0-H伸缩振动， 宽峰）， 3440， 3400，
(分子间缔合醇 0···Η_Ν伸 缩振动）， 2918， 2536， 2366， 1780， 1687， 1665， 1595， 1560， 1530， ， 1404， 1360， 1320， ， 1257， ,
(醇 C- 0··· 伸缩）， 1043， 960， 951， 877， 858， 771 , 694， 600， 544， 507。
(3) V型晶型粉末 X-射线衍射谱与数据： 峰位与 d值和 1/10值
编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 d 8. 402 7. 297 7. 009 6. 692 5. 749 5. 528 5. 355 5. 001 4. 619 I/I0 13 10 68 13 9 37 10 9 18 编号 10 11 12 13 14 15 16 17 18 d 4. 363 4. 296 4. 263 3. 616 3. 528 3. 368 3. 346 2. 917 2. 766 I/I0 10 12 12 100 12 10 15 8 7 V型的峰位、 峰形、 d值和 1/10值与 IV型和 III型相应的比较是不相同的。
(4) V型晶体 X-射线衍射谱与数据：
V型单晶型： ① 4-CPR 的氮原子氢与乙醇羟基氧以氢键方式并以等分子比例醇合为一个固态 晶体结构单位的 4-CPRE; 4-CPRE分子间存在氢键联系：羧基氧之间（l_x， y, 1/2-z ) : 2. 56δΑ; 晶胞体积 V=5348. 2Α3， 晶胞内分子数 Ζ=8， 晶态下分子以氢键和范德华引力维系其在三维空 间的稳定排列， 属于第二类空间群。 ② II峰 +V峰的 V型晶体， 为单一晶型。 ③立体构象为 5 个双键呈全反式， 脂环呈半椅式是构象异构体晶型； V型单晶体密度 1. 10?1. 20 I cm3。 上述鉴定结果证明 V型晶型为异类分子间氢键形成直链位置异构体的 8分子晶态聚合体。 晶体下晶胞的一个不对称单位和 n=8的晶态分子结构如下：
V型晶型制备方法如下：
溶剂法： 非极性溶剂的单一或混合溶剂与乙醇 （体积比 1:&1) 重结晶： 室温自然析晶， 可 得 V型的普通结晶样品 （亚稳晶型）。
V型多晶型具有以下特点， 当含有 V型的固体在放置、 加热或光照下逐渐转为 IV型， 如 4°C 放置约 275天时或室温若干天， 可以转晶为 V型 +IV型复合多晶型（温度低和时间短转晶不完 全)； 随时间延长最终转晶为 IV型晶体。
V型晶型纳米超微粉制备方法如下：
化学法： 把单一或混合的非极性溶剂与乙醇 （体积比 1： &1) 重结晶 4-CPR的热溶液， 在高 速搅拌或超声波震荡下， 室温自然冷却下， 到 4-CPRE样品析晶完全， 滤集、 洗漆， 干燥， 避 光、 密闭保存。 得 V型的纳米超微粉样品 （直径 & 1 Q微米）。
机械干法粉碎或湿法粉碎： 利用研磨或球磨等把 V型普通结晶样品或加惰性溶剂样品粉碎， 可得 V型研磨粉或超微粉 （直径 & 1微米）。
III型晶型的制备与鉴定：
制备： 样品用极性溶剂的单一或混合溶剂与乙醇（体积比 1: &0.31)重结晶： 如①样品 /乙醇 (lg:35ml); ②样品 /丙酮 /乙醇 （lg:10ml:5ml); ③样品 /乙酸乙酯 /乙醇 （ lg:5ml:2ml)。 可得 多晶型 III型。
III型结构如下：
鉴定： （1) III型晶型的差热 DSC谱： 见附图 7; Tp l52±3°C、 Ti 150±2°C， DSC的峰形为 II峰 +ΠΙ峰 +V峰；
(2) III型晶型的红外光谱： 见附图 8; KBr片 波长 cm— 1
3400 (缔合醇羟基）， 3276， 3109 (未缔合的游离 N-H), 3045， 2927， ， 1685， 1597， 1529， 1406， 1360， 1308， 1257， , 1043， 960， 858， 771， 694， 544； 游 离羟基吸收峰 3600消失；
( 3) III型晶型的粉末 X-射线衍射谱： 见附图 9。
编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 d 8.483 8.355 7.249 6.976 6.632 5.683 5.604 5.501 5.343 I/I0 6 11 5 35 12 7 15 35 7 编号 10 11 12 13 14 15 16 17 18 d 5.134 4.957 4.609 4.271 2.763 3.507 3.336 2.910 3.607 I/I0 7 6 14 7 7 9 13 9 100 本发明药用优选结晶的选择：
1、 各种晶型及其超微粉的溶解度比较： 4-CPRE属难溶性固体药物， 水溶性和脂溶性都较差， 而晶型对溶解度影响较大， 并且溶解度直接影响到人体的生物利用度等， 为此进行了溶解度 实验研究， 结果见下表：
表 1， 各种晶型及其超微粉的溶解度比较 (20?25°C)
4-CPRE的固体晶型及其固体超微粉的溶解度对比结果：
IV纳米超微粉 V型纳米超微粉样品 & IV型样品 V型样品 & & III型样品 V型样品与其转晶为 IV型的中间体， 其两者的溶解度相差不大， 但都较 III型溶解度好。
2、 温度、 时间及溶剂极性对 4-CPRE各晶型的影响及其稳定性比较：
1 ) .溶剂对晶型的影响：
( 4-CPRE先在非极性溶剂或中等极性溶剂中 （如： 石油醚、 乙醚、 乙二醇二甲醚、 乙二醇 单甲醚、 乙酸乙脂、 二氯甲烷等） 重结晶获得 4-CPR (无结晶醇）固体， 随后在室温条件下加 入乙醇在 0. 5— lh进行醇合反应： 得 V型 + Π型， 为 4-CPRE单晶亚稳晶型。
(2)在非极性溶剂和少量乙醇（结晶醇合）加热重结晶时， 如： 石油醚 +二氯甲烷 +乙醇为 lml : 3ml : 3ml和石油醚 +乙酸乙酯 +乙醇 1： 5： 2等： 也得单一晶型亚稳定晶型 V型 + II型或 IV型 + 11型。
(3)在没有乙醇溶剂的单一溶剂中或混合溶剂中重结晶： 得 I型结晶， 为 4-CPR (非醇化物） 本身的多晶型， 很不稳定。
(4)在含有乙醇的极性溶剂和中等极性溶剂中重结晶获得含有不稳定晶型 III型的多晶型。 结论： 以上重结晶的溶剂极性越小、 温度越低、 越有利形成 III型、 IV型、 V型这 3种晶型。
2) .温度、 时间对固体晶型的影响
(1)无醇物 I型 （即为无结晶醇的原化合物 4-CPR) ： 无醇物 I型室温放置 3个月已变质不 能药用， 颜色变深， 粉末结块、 熔点下降， TLC杂点变多， 很不稳定。
(2)固体在 4°C (冰箱冷藏）下： 放置约 730天（2. 0年）可使 III型和 V型的不稳定晶型完全 转晶合并为 IV型单一晶型， 或放置 386天 III型和 V型部分转晶为 IV型（为肩峰）。 或放置 275 天 V型部分转晶为 IV型 (为肩峰）。
(3)固体在室温下放置 5天： 可使 III型和 V型的 2个不稳定晶型完全转晶合并为 IV型单一晶 型。
(4)固体在红外灯照射加热 50°C下保温 6h或加热样品悬浮液到 50°C放置 & 1 小时转晶， 可 使不稳定晶型 III型和亚稳定晶型 V型转晶合并为 IV型单一晶型。
结论： 固体 III型和 V型转晶为 IV型,其速度与温度成正比， 程度与时间成正比； IV型由制 备或转化而来的最终的、 最稳定的、 单一的晶型。
4-CPRE固体晶型的稳定性对比结果：
IV型样品 & V型样品 &ΠΙ型样品 & &无醇物 I型样品
综合以上稳定性、 溶解度及制备对比研究， 4-CPRE优选晶型是 IV型和 V型结晶。
本发明还包括， 将本发明的化合物或其结晶形态使用微粉化技术进行微粉化， 得到微粉化物， 该微粉化物也是本发明的内容， 优选的是纳米级的微粉化物。 制备可以用采用以下方法，将 4-CPRE的各种晶型固体或乙醇和含乙醇溶剂的悬浮液经过物理 研磨粉碎， 筛分 （或滤集和浓缩）， 得到 10? 10000纳米超微粉， 避光、 密封保存。 该微粉化 物被用作制备各种药物制剂的原料。
本发明所述的微粉化技术， 是将本发明的化合物或结晶形态通过现有的超微粉碎方法加工成 粒径为 10? 10000纳米级超微粉， 目前， 微粉化技术有化学法和机械法两种。 化学合成法能 够制得微米级、 亚微米级甚至纳米级的粉体。 机械粉碎法可分为干法粉碎和湿法粉碎能够制 得亚微米级至纳米级的粉体， 根据粉碎过程中产生粉碎力的原理不同， 干法粉碎有气流式、 高频振动式、 旋转球 （棒)磨式、 锤击式和自磨式等几种形式； 湿法粉碎主要是胶体磨、 均质 机和超声波。 本发明可以使用以上任意的方法。
本发明还提供含有本发明化合物或其相应的结晶形态的物质或其微粉化物为药物活性成分的 的药物组合物， 该组合物必要时含有药物可接受的载体。
本发明的组合物， 优选的是单位剂量的药物制剂形式， 在制成药物制剂时可以制成任何可药 用的剂型， 这些剂型选自： 片剂、 糖衣片剂、 薄膜衣片剂、 肠溶衣片剂、 胶囊剂、 硬胶囊剂、 软胶囊剂、 口服液、 口含剂、 颗粒剂、 冲剂、 丸剂、 散剂、 膏剂、 丹剂、 混悬剂、 溶液剂、 注射剂、 栓剂、 软膏剂、 硬膏剂、 霜剂、 喷雾剂、 滴剂、 贴剂、 膜剂。
在制备成药剂时可加入药物可接受的载体， 所述药物可接受的载体可以是： 载体选自： 甘露 醇、 山梨醇、 山梨酸或钾盐、 焦亚硫酸钠、 亚硫酸氢钠、 硫代硫酸钠、 盐酸半胱氨酸、 巯基 乙酸、 蛋氨酸、 氮酮、 EDTA二钠、 EDTA钙钠， 一价碱金属的碳酸盐、 醋酸盐、 磷酸盐或其 水溶液、 盐酸、 醋酸、 硫酸、 磷酸、 氨基酸、 氯化钠、 氯化钾、 乳酸钠、 木糖醇、 麦芽糖、 葡萄糖、 果糖、 右旋糖苷、 甘氨酸、 淀粉、 蔗糖、 乳糖、 甘露糖醇、 硅衍生物、 纤维素及其 衍生物、 藻酸盐、 明胶、 聚乙烯吡咯烷酮、 甘油、 丙二醇、 乙醇、 土温 60-80、 司班 -80、 蜂 蜡、 羊毛脂、 液体石蜡、 十六醇、 没食子酸酯类、 琼脂、 三乙醇胺、 碱性氨基酸、 尿素、 尿 囊素、 碳酸钙、 碳酸氢钙、 表面活性剂、 聚乙二醇、 环糊精、 去氧胆酸、 磷脂类材料、 熊胆 酸、 高岭土、 滑石粉、 硬脂酸钙、 硬脂酸镁、 聚乙烯类高分子等药用辅料。
本发明的药物制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量。
本发明的药物组合物， 在制成药剂时， 单位剂量的药剂可含有本发明的化合物 0. l-1000mg， 其余为药学上可接受的载体。 药学上可接受的载体以重量计可以是制剂总重量的 0. 001-99. 9%。
本发明的具有的效果与特点， 其表现在- 新化合物 4-CPRE的化学结构、 理化参数、 晶型和理化性质不同于原化合物 4-CPR, 产生了意 想不到的药物稳定性效果与用途扩增特点， 视黄类化合物一般都不稳定， 尤其是无结晶醇的 原化合物 4-CPR, 室温避光放置 3月已变质不能药用， 颜色变深， 结晶黏结、 熔点下降， TLC 鉴定杂质点变多， HPLC显示杂质峰的数和量都变多。 新化合物 4-CPRE性质独特： 能防止或 降低 4-CPR的过氧化物、 各顺式异构体、 聚合物、 水解产物等副产物的形成， 室温避光放置 24个月质量变化不大。
本发明的优越性表现在：
4-CPRE的制备 （醇合反应）：
新增醇合反应， 使原化合物 4-CPR 的氮原子和乙醇羟基以氢键方式并以等分子比例醇合为 4-CPRE (结晶醇化物）。 而且醇合反应可在固相中、 室温下反应， 防止高温下 4-CPR的氧化、 异构化等副反应发生。
优选晶型和超微粉碎的优越性表现在： 由于 4-CPRE为难溶性固体有机药物， 其固体有 5种晶 型， 其中 Π型 （结晶乙醇所致假多晶型） Tp 125 ± 5° (：、 Ti 113 ± 3°C， 最稳定； III型 Tp 152 ±3°C、 Ti 150 ± 2°C， 溶解度最小、 不稳定易转化为 IV型； IV型 Tp 184±6°C、 Ti 173 ± 5°C， 由 III型和 V型转化而来， 溶解度和稳定性都较大； V型 Tp 196 ±6°C、 Ti 187 ± 10°C， 溶解 度较大， 但不稳定易转化为 IV型。 IV型或 V型都能以单晶体存在， 优选晶型的稳定性和溶解 度较一般制备含有 I型或 III型的多晶型要大 （见晶型鉴定与溶解度比较） ； 其超微粉碎后的 纳米超微粉 IV型 （含 II型） 溶解度最大， 稳定性较 III型和 V型也大。 因此， 含有 II型的 IV型 或 V型和其两者的纳米超微粉都被选为药用优选晶型形态， 有利提高生物利用度和降低药用 剂量等。
附图说明：
图 1为 IV型晶型的差热 DSC谱：
图 2为 IV型晶型的红外光谱
图 3为 IV型晶型的粉末 X-射线衍射谱
图 4为 V型晶型的差热 DSC谱：
图 5为 V型晶型的红外光谱
图 6为 V型晶型的粉末 X-射线衍射谱
图 7为 III型晶型的差热 DSC谱：
图 8为 III型晶型的红外光谱
图 9为 III型晶型的粉末 X-射线衍射谱
图 10为分子立体结构投影图 图 11分子沿 c方向的晶胞堆积投影图
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明， 但不作为对本发明的限制。
实施例 1 :
4-CPRE的制备与鉴定：
将黄色的 4-CPR固体加入 95 %乙醇 （lg： 2. 5 ml ), 在室温下搅拌反应 30?60分钟， 固体由 亮黄色完全变为血红色。 过滤， 95 %乙醇洗涤 3次， 避光、 自然干燥至恒重， 总收率 62%， 得血红色粉末状终产物 4-CPRE, 为 V型普通结晶样品 （或直接制备成其它优选晶型）； TLC (硅胶板， 石油醚 /乙酸乙酯 /冰乙酸 1. 5ml： 1ml： 1 滴展开） Rf=0. 62; 其他检测符合药用 标准。
熔点； 192?194°C
红外光谱与数据： KBr片， 波长 cm—1, 数据表如下：
3645， 3440， 3400，
(醇 0- H伸缩振动， 缔合羟基）， ， 2536， 2366， 1780， 1687 (芳酸羰基）， 1665 (酰胺羰基）， 1595， 1560， 1530， ， 1404， 1360， 1320， ， 1257， 和 1080 (醇 C- 0伸缩振动）， ， 960， 951， 877， 858， 771 , 694， 600， 544， 507。
质谱 MS : 465 (M+) 。
紫外吸收光谱: 溶剂： 乙醇 λ腿 373； 247； 202。
-丽 R : ( DMSO- d6) δ ppm: 1. 010 ( s， 6H， 16, 17-双甲基）； 1. 045 ( t, 3H， J=14 Hz,乙醇- CH3, )； 1. 432 (m, 2H, 2-亚甲基）； 1. 564 (m, 2H, 3_亚甲基）； 1. 685 (s, 3H, 18-甲基）； 1. 980 (s, 3H, 19- 甲基）； 2. 007 (m, 2H, 4-亚甲基）； 2. 352 ( s, 3H, 20-甲基）； 2. 489 (DMSO)； 3. 316 ( 3/4 0)； 3. 4309 (m, 2H， J=24. 5 Hz,乙醇 -C )； 4. 333 ( s, H,乙醇 -CH20_H,羟基活泼氢）; 6. 047 (s, 1H, 14-H)； 6. 176 (d, 1H, 8-H, J7 , 8=16. 5) ； 6. 245 (s, 1H, 7- H) ； 6. 292 (^ 111, 10-11, ^。 ， u=12) 6. 375 (d, 1H, 12-H, Jn , 5) ； 7. 744 (d, 2H, 22, 26' -Ar-H, J=9) ； 7. 868 (d, 2H, 23, 25- Ar- H, J=8. 5) ； 10. 289 (s, 1H, - N- H, 活泼氢） ； 12. 651 (s, -C00-H,活泼氢)
晶体 X-射线衍射谱与数据证明： ①原化合物 4-CPR的氮原子和酰胺氧原子与乙醇羟基以氢键 方式并以等分子比例醇合为 4-CPRE; 4-CPRE分子间存在氢键关系； 晶态下分子以氢键和范德 华引力维系其在三维空间的稳定排列， 属于第二类空间群② Π峰 + V峰的 V型样品， 为单一晶 型。 ③立体构象为 5个双键呈全反式， 脂环呈半椅式是构象异构体晶型； V型普通结晶样品 的密度为 1. 10?L 20 / cm3。
热重 TG谱与数据： 鉴定在 II型峰位置失重 9. 64%， 是4-？1^分子量465. 64失去一分子乙醇 分子量 46. 07所致。 证明 II型是结晶乙醇所致假多晶型。
4-CPRE的 IV型单晶型结晶制备与鉴定：
溶剂法： 在低温（_18°C )、 剧烈快速搅拌的乙醇中， 快速加入室温下乙酸乙酯（或乙二醇双甲 醚)溶解的 4-CPRE样品， 继续剧烈快速搅拌混合物到析晶完全， 滤集， 洗涤、 干燥， 可得 IV 型结晶， 避光保存。 鉴定如下：
①差热 DSC谱：
Til69. 0°C、 Tpl8L 8°C峰和含有假多晶型 II型 Ti l l2. 6°C、 Tpl26. 1 °C峰， 谷峰温 157. CTC, 为稳定晶型， 证明是单晶型， 如图 12。
②晶体 X-射线衍射谱与数据：
结果证明 IV型单晶型： （ i ) 4-CPR的氮原子和酰胺氧原子与乙醇羟基以氢键方式并以等分子 比例醇合为 4-CPRE; 4-CPRE分子间存在氢键关系； 晶态下分子以氢键和范德华引力维系其在 三维空间的稳定排列， 属于第二类空间群（ii ) II峰 +V峰的 V型单晶型， 为单一晶型。 因此， II峰 +IV峰的 IV型单晶型， 也应为单一晶型。 （iii) 立体构象为 5个双键呈全反式， 脂环呈半 椅式是构象异构体晶型； IV型单晶体密度 1. 10?1. 20 I cm3。
③红外光谱与数据： KBr片 波长 cm— 1 如图 20
红外光谱比较 DSC鉴定的同类晶型样品峰位、 峰型和指纹区相似。
数据表如下：
(醇 0- H伸缩振动）， 2929， 2655， 2538， 1930， 1798， 1687， 1660， 1555， 1595， 1529， ， 1360， 1320， ， 1257， , 1080 (醇 C-0伸 缩振动）， 1080， 1043， 960， 951， 877， 858， 820， 771， 694， 600， 544， 510。
实施例 3 :
4-CPRE的 IV型单晶型能量转化法：
①固体加热转化法： 含有 III型或 V型的固体红外灯照射加热 30-5CTC 、 12?6小时， 转晶为 IV型单一晶型， 见附图 2、 3。 ②冷藏转化法： 当含有 III型或 V型的固体在 4°C放置约 730天 或 386天或 275天时， 都可以转晶为 IV型单一晶型或未完全转晶多晶型， 如图 4、 6、 7。 实施例 4 :
4-CPRE的 IV型结晶超微粉的制备 固体粉碎法： 利用研磨或球磨等把 IV型样品粉碎， 过筛， 可得 IV型超微粉， 避光、 密封保存。 实施例 5:
4-CPRE的 V型普通单晶型结晶制备：
1： 样品 /石油醚 /二氯甲烷 /乙醇比例为 1 : 1 : 3 : 3， 加热回流重结晶， 得 V型单晶型。 差热 DSC谱： Til77.6°C Tpl90.4°C峰 (V峰) 和 Till3.7°C、 Tpl29.6°C峰 （II峰， 为乙 醇合物所致的假多晶型）， 统称 V型单晶型， 为亚稳定晶型， 也证明是单晶型， 可单独获得。 峰形： Tpl29.6°C峰为圆滑 （鼓包形） 宽峰。 Tp 190.4°C峰为宽峰。 见附图 6。
晶体 X-射线衍射谱与数据：
结果证明 V型单晶型： ①原化合物 4-CPR的氮原子和酰胺氧原子与乙醇羟基以氢键方式并以 等分子比例醇合为 4-CPRE (结晶醇化物）； 4-CPRE分子间存在氢键关系； 晶态下分子以氢键 和范德华引力维系其在三维空间的稳定排列， 属于第二类空间群② II峰 +V峰的 V型单晶型， 为单一晶型。 ③立体构象为 5个双键呈全反式， 脂环呈半椅式是构象异构体晶型； V型单晶 体密度 1.10?1.20 I cm3。
2: 把样品 /石油醚 /乙酸乙酯（比例为 1 : 1 : 5)加热回流重结晶， 所得固体再和 3.5倍乙醇醇 合， 得 V型单一晶型。
差热 DSC谱： Til97.6°C、 Tp20L5°C峰 （V峰） 和 Till5°C、 Tpl25.1°C峰 （II峰， 为乙醇 合物所致的假多晶型）， 统称 V型单晶型， 为亚稳定晶型， 也证明是单晶型， 可单独获得。 峰 形： Tpl25.1°C峰为圆滑 （鼓包形） 宽峰。 Tp20L5°C峰为尖峰。
4-CPRE的 V型单晶型纳米超微粉结晶制备：
把 4-CPR用单一或混合的非极性溶剂与乙醇（体积比 1： &1)重结晶，并在高速搅拌（5千? 2万转） 或超声波 （&20Hz) 震荡下， 快速冷却或室温自然冷却下， 搅到 4-CPRE样品析晶完 全， 滤集、 洗涤， 干燥， 检测合格， 得 V型的纳米超微粉样品， 避光、 密闭保存。
固体粉碎法： 利用研磨或球磨等把 V型普通结晶样品粉碎， 过筛， 可得 V型超微粉。
胶囊剂的制备
成分 含量 /粒
4-CPRE 10mg
将淀粉进行干燥， 过七号筛， 将 4-CPRE粉与淀粉充分混勾， 过七号筛两次， 送检合格后， 装 入适合的胶囊。
乳膏剂的制备
水相： 4-CPRE 0.3g; 乙醇 3 氮酮 L5g; 土温 -80 4g;山梨酸 0.2; 没食子酸酯 0.2g; 维生素 C 0.5; 三乙醇胺 1.4g;水 60加热 75°C至全溶。油相： 十六醇 8g; 蜂 蜡 2g;司班 -80 3g; 液体石蜡 10g;丙二醇 4 加热 75°C至全溶。 在高速搅拌和保温 下将油相滴加到水相乳化， 继续乳化 0.5小时， 灌装到避光、 密闭的药用小包装中。
栓剂的制备-
聚氧乙烯醇硬脂酸酯 （吐温- 1. 5g (全身用药）
或聚乙二醇 1000 (75%) +聚乙二醇 4000 (25%) (局部用药）
将该辅料水浴加热熔化， 在搅拌下将 4-CPRE微粉悬浮在基质中， 并快速将混合物倾注于冷却 过模具中 （或把模具放在冰箱中固化） 成形， 退模， 送检合格后， 锡纸密封包装。
实施例 10 (4-CPRE临床用途）：
1.逆转治疗癌前病变（癌化学预防）：
1.1.宫颈上皮异型增生治疗：局部使用 4-CPRE栓剂， 1.5克 /栓（主药浓度为 0.5 %,7.5mg/ 粒)， 1粒 /1次 /日， 阴道用， 三个月为一疗程， 共使用两个疗程。 2 7例经过第一疗程治疗， 显效率为 8 1.2 8 %， 有效率为 8 8.8 9 %。 于第二疗程后， 2 6例有效（有效率 96.3%)， 其中 2 4例癌前病变消失 (治愈率 88.9%)。 从结果看， 4-CPRE具有使宫颈癌前病变逆转为正 常。 用 4-CPRE进行癌前阻断， 不需要特殊医疗设备和条件， 使用方便， 可以教会患者自用， 患者易于接受， 对肝肾无明显损害。
1.2.口腔白斑的治疗： 临床和病理分型将患者随机分为两组。其中 4-CPRE治疗组 113例， 对 照组 61例。 治疗组患者口服 4-CPRE胶囊， 每次 20mg， 每日 2?3次， 连用 4个月为 1个疗 程。一般用药 2?3个疗程。对照组同法使用相同外形的安慰剂。经 1?3个疗程治疗， 4-CPRE 治疗组总有效率达 83.2%, 安慰剂对照组自发好转率为 11.5%。
1.3.消化道粘膜异型增生的治疗： 应用 4-CPRE治疗消化道黏膜异型增生， 其中 4-CPRE治疗 组 104例。得乐治疗对照组 30例。治疗组以 4-CPRE胶囊 20mg，每日 2?3次， 口服，连服 2? 4个月。得乐对照组服用得乐冲剂，每包含胶态次枸橼酸铋（CBC) lOOmg,每次 1包，每日 2? 4次， 连服 2?3个月。 总有效率 89. 4% ( 93/104), 显效率 70. 2% ( 73/104)； 得乐组总有效 率 40. 0% ( 12/30 ), 及显效率 16. 7% ( 5/30)。 两组相比， 经 X2检验， P〈0. 01， 差异非常显著。 1. 4.外阴白色病损的治疗: 外阴白色病损 172例， 其中 4-CPRE治疗组 130例， 对照组 42例。 治疗组采用 4-CPRE胶囊口服， 每次 40mg， 每日 2次， 3个月为 1个疗程； 对照组 42例中， 采用竹红菌素软膏外用观察 10例， 方法为患处局部涂抹， 每日 2次； 采用氟尿嘧啶涂抹观察 32例， 方法为患处涂抹， 每次 1支 ( 350mg)， 每 3日 1次， 3个月为 1个疗程。 经 3?16个 月治疗， 4-CPRE用药组痊愈 13例（10%)，显效及改善共 112例 ( 86. 15%),无效 5例 ( 3. 85%)。 对照 5-FU组有效 22例 （68. 8%)。 对照竹红菌素组 10例则均因无效分别于 3?6个月内自行 中断治疗。
1. 5.子宫颈异型增生的治疗： 64例异型增生患者中， 门诊接受阻断治疗者 34例， 住院接受 阻断治疗者 30例。 阻断治疗方法为： 口服 4-CPRE胶囊， 每次 20mg， 每日 3次， 3个月为 1 个疗程。 采用二组对照： ①治疗对照， 与激光阻断治疗宫颈异型增生 34例效果作对比； ②自 然转归对照， 以江西省靖安县人群 （247例） 中宫颈异型增生自然史作对比。 64例患者中宫 颈异型增生消失者 37例， 减轻者 14例， 治愈率 57. 8%， 有效率 79. 7%。 提示 4-CPRE对逆转 宫颈异型增生病变， 促进上皮分化具有一定作用。 4-CPRE与激光阻断治疗前后阴道细胞改变 的比较： 4-CPRE与激光治疗后阴道细胞级别较前均有一定程度减轻，部分阴道细胞恢复正常。 经统计学检验， 两种治疗方式的疗效无明显差异。异型增生 4-CPRE治疗前后病理变化与自然 史的比较： 非常明显高于自然史组， 病变加重百分率自然史组非常明显高于 4-CPRE阻断组。 1. 6.角化性皮肤癌前病变及其皮肤癌的治疗： 患者中砷角化症 13例（包括掌跖角化症、角化 色素斑及脱色素斑等），皮肤癌 3例（鲍文病 2例，鳞癌 1例）。治疗方法为 4-CPRE胶囊 10mg， 每日 2次口服， 同时于患处涂以 0. 5%4-CPRE油膏， 每日 1?2次， 连续用药 3?4个月 （总量 3g)， 病变基本消失或仅残留色素沉着者 4例； 病变缩小 50%， 溃疡面分泌物明显减少， 痒痛 明显减轻， 疣状增生变平、 变软者 8例； 无变化 4例； 未见恶化者。 其中 1例病理诊断为鲍 文病和 1例指间已形成 2cmX lcmX 0. 5cm溃疡 （病理诊断为角化症伴轻度异型增生） 的患者 用药后病情均很快得到控制， 溃疡愈合， 皮肤恢复正常， 持续 1年以上未复发。
1.7.结肠息肉管状腺瘤上皮轻度异型增生的治疗： 1例因每天多次溏便症状门诊病历， 经结肠 镜检查为横及乙状结肠粘膜多发息肉，较大的 3块经活检诊断为管状腺瘤上皮轻度异型增生。 阻断治疗方法为： 口服 4-CPRE胶囊， 每次 50mg， 每日 2次， 疗程 5个月。 1个月后出现视觉 障碍 （视物不清、 夜盲、 干涩）。 结果： 经结肠镜检查 2块消失， 1块缩小约 50%; 疗前每天 多次溏便症状消失； 不良反应为： 咽炎、 嗓子有异物感和异味感、 谷丙转氨酶升高 （为一过 性， 停药后恢复正常）。
4-CPRE逆转治疗癌前病变（癌化学预防） 的不良反应的观察与总结： 对癌前病变的治疗 一般需较长时间和较大的量， 癌化学预防用药除疗效确切外还要求安全即不良反应该是轻而 少、 是一过性的、 不留后遗症。 在接受 4-CPRE治疗的数百例患者中， 各种不良反应总发生率 近 17%。 包括一过性头痛、 头晕、 视物不清、 蓝视、 夜盲、 嗅觉异常、 耳鸣、 恶心、 腹胀、 胃肠不适、 全身不适及性功能下降、 停经等， 其中以皮肤、 口唇干燥或伴有眼干、 皮肤瘙痒、 皮疹等皮肤剌激反应多见， 约占全部不良反应的 46%。 上述不良反应一般较轻微， 多可耐受， 当减量用药或停药后症状消失， 一些病例继续用药后再无类似反应发生。 全部病例用药前后 定期检查肝、肾功能，用药后一过性转氨酶升高及三酰甘油轻度升高共 17例。但有 10例 4-CPRE 与保肝药物同时服用后转氨酶下降恢复至正常。
2. 4-CPRE逆转治疗癌症：
2. 1.逆转治疗基底细胞癌：使用上述软膏剂局部外用治疗眼睑基底细胞癌 6例，有效率 83.3% ( 5/6)； 其与放疗和手术比较， 不需要每次去医院用特殊医疗设备和医疗条件， 使用方便、 成本低， 患者易于接受， 除 1例在溃疡处有剌激性感觉外， 无其他不良反应。
2. 2. 逆转治疗皮肤癌鲍文病、 鳞癌： 皮肤癌鲍文病 2例， 其中 1例病理诊断为鲍文病和 1 例指间已形成 2cm X lcm X 0. 5cm溃疡 （病理诊断为角化症伴轻度异型增生） 的患者用药后病 情均很快得到控制， 溃疡愈合， 皮肤恢复正常， 持续 1年以上未复发； 鳞癌 1例。 治疗方法 为 4-CPRE胶囊 10mg， 每日 2次口服， 同时于患处涂以 0. 5%4-CPRE乳膏， 每日 1?2次， 连 续用药 3?4个月 （总用量 3g)， 病变基本消失； 病变缩小 50%， 溃疡面分泌物明显减少， 痒 痛明显减轻； 未见继续恶化者。
2. 3. 逆转治疗急性早幼粒性白血病：
2. 4. 逆转治疗膀胱癌：
3. 4-CPRE治疗皮肤病：
皮肤角化症、 毛囊角化症、 鱼鳞癣、 扁平苔藓、 寻常痤疮、 毛发红糠疹、 面部单纯糠疹、 皮 肤光化性皮炎和衰老、 牛皮癣辅助治疗等皮肤病；
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