不同性别体重指数与身体成份构成及脂肪分布的关系,体重指数,体重指数计算,体重指数..
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不同性别体重指数与身体成份构成及脂肪分布的关系
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3秒自动关闭窗口日期：说、读、演等活动激发学生的学习兴趣，使学生更为积极主动地投入到课堂学习中。创设真实的情景，能让学生更好地掌握、运用知识，立即起到检测的作用。巧妙地设计不同形式的游戏和教学任务，增加了学习英语的趣味性，也为学生创造了学英语、说英语、写英语的机会，达到了课堂的效果。
本课不足之处：
1、三年级的学生，求知欲强，尤其是对感兴趣的，直观的事物更是如此。虽然课堂上感觉效果很好，但是课后反馈却很不理想。通过练习我终于找到了问题的所在。孩子们虽然会说，也能跟着磁带读下...增加了学习英语的趣味性的相关内容日期：七成幼儿认为学习和劳动能致富 近日，一项对100名4D6岁儿童有关财富的抽样调查发现，七成以上的儿童明确表示想当富人。他们说，当富人的方法是通过“好好学习”和“劳动”，而当...日期：准妈妈饮酒增加小孩成年嗜酒率 研究人员4月15日表示，准妈妈在怀孕时饮用含有酒精的饮料，其小孩在长大成人后，出现酗酒问题的机率可能骤增至三倍。 华盛顿大学心理学专家、同时也是研究共同作者的拜尔(john baer)表示：“研究显示，怀孕期间胎儿暴露在酒精成分下，可以预测日期：学习好不代表孩子什么都好 家庭是儿童成长过程中的第一站，家庭环境、家长素质及家长的教育观念等因素直接影响儿童今后的发展。日前，河北省唐山市妇联对全市0至6岁儿童家庭教育情况的一份调查显示，虽然现在大部分儿童家长的文化水平不低，但在子女教育上仍存在着一些误区日期：孕妇体重增加的标准 根据孕期保健要求，测量孕妇体重是产前检查的重要项目之一，体重增加过多或过少均为不正常。一般孕妇到足月妊娠分娩时，理想的体重是在原体重上增加9-12.5千克，平均10.7千克。孕妇体重的增加部分主要来自两个方面：一是胎儿、胎盘和羊水的重量；二是母日期：孕妇食用未煮熟的肉类会增加胎儿大脑受损的危险 根据路透社日的报道，医学研究人员在最新一期《英国医学杂志》上发表研究报告说，他们在对欧洲1000名孕妇的调查中发现，有30%到63%的人因食用了未煮熟的猪肉、羊肉和牛肉而感染上了弓形体?；吃衅诩涓腥...日期：激素治疗不育将增加多胞胎风险 研究人员在《新英格兰医学杂志》上发表的研究报告得出的结论是：医生为了增加不孕妇女怀孕的可能性而经常采用的激素疗法会大大提高孕妇生多胞胎的危险，因而应该放弃这种疗法 。 设在纽约的人类生殖研究中心的罗伯特?格莱谢尔博士和同事们建议日期：分娩低体重婴儿，增加心脏病风险 据英国《医学杂志》报道，那些分娩低体重婴儿的妇女，以后死于心脏病的风险大大增加，新生儿平均每降低一公斤体重，他们的母亲将来死于心脏病的风险增加两倍。 英国科研人员称，他们发现妇女心脏病的死亡率与新生儿体重之间有密切联系。他们
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　- - - - - - - -obinutuzumab - 汤教授新药信息和技术博客 - 博客大巴
在有CLL和共存情况患者中Obinutuzumab加苯丁酸氮芥
Obinutuzumab plus Chlorambucil in Patients with CLL and Coexisting Conditions&
New England Journal of Medicine January 8, 2014
汤教授注：obinutuzumab是被美国FDA指定为&突破性治疗指定&第一个批准的药物。它与利妥昔单抗一样靶向CD20单抗，但属于人源化和糖基化工程修饰，动物试验表明比利妥昔单抗有优点。本文是在人类临床试验中证实其优点和问题。值得关注。
单克隆抗-CD20抗体利妥昔单抗[rituximab]，与化疗药物联用在身体符合有既往未治疗过慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者但不是有共存情况患者中，曾显示延长总生存。我们研究型2，糖基工程化抗体obinutuzumab(也被称为GA101) 与利妥昔单抗当各自与苯丁酸氮芥[chlorambucil]组合比较时在有既往未治疗过CLL和共存情况患者中的益处.
我们随机赋予781例有既往未治疗过CLL患者和a 评分higher than对累计病评定量表(CIRS) (范围，0至56，较高评分表明健康状态较差)评分大于6或一个估算的肌酐清除率30至69 ml/分接受苯丁酸氮芥，obinutuzumab加苯丁酸氮芥，或利妥昔单抗加苯丁酸氮芥。主要终点是研究者评估无进展生存。
患者中位年龄73岁，基线时肌酐清除率62 ml/分，和CIRS评分8。用obinutuzumab&苯丁酸氮芥治疗或利妥昔单抗&苯丁酸氮芥，当与苯丁酸氮芥单药治疗比较时，increased 反应率和无进展生存延长(中位无进展生存时间，用obinutuzumab&苯丁酸氮芥26.7个月相比11.1个月单独用苯丁酸氮芥；对进展或死亡的危害比，0.18；95%可信区间[CI]，0.13至0.24；P&0.001;和用利妥昔单抗&苯丁酸氮芥16.3个月相比11.1个月单独用苯丁酸氮芥；危害比，0.44；95% CI，0.34至0.57；P&0.001)。用obinutuzumab&苯丁酸氮芥治疗，当与单独苯丁酸氮芥比较，总生存延长(对死亡危害比，0.41；95% CI，0.23至0.74；P = 0.002)。用obinutuzumab&苯丁酸氮芥治疗，当与利妥昔单抗&苯丁酸氮芥比较，导致无进展生存延长(危害比，0.39；95% CI，0.31至0.49；P&0.001)和完全缓解较高率和分子学反应(20.7%相比7.0%)。用obinutuzumab&苯丁酸氮芥比用利妥昔单抗&苯丁酸氮芥输注-相关反应和中性粒细胞减少更常见，但感染的风险未增加。
在患者有CLL和共存情况中抗-CD20抗体与化疗联合改善结局。在这个患者群中，当各自与苯丁酸氮芥联用obinutuzumab优于利妥昔单抗.&(Funded by F. Hoffmann&La Roche；ClinicalTrials.gov number，NCT.)
慢性淋巴细胞白血病(CLL)，特征是B淋巴细胞的肿瘤积蓄[1]。在西方国家是最常见白血病。有CLL患者的大多数大于70岁，和许多存在有共存情况[2,3]。
在过去，CLL用化疗没有改善生存[4-8]。添加单克隆抗-CD20抗体利妥昔单抗至氟达拉滨[fludarabine]和环磷酰胺[cyclophosphamide]曾在患者机体符合既往未治疗过CLL显示延长总生存[9-11]。但是，在有CLL和共存情况靶向CD20抗原随机化试验尚未显示患者将导致相似获益。既往2期试验提示利妥昔单抗与烷化药物苯丁酸氮芥联用是对这类患者合理治疗 方法[12,13]。 利妥昔单抗是一种嵌合体抗体主要通过与CD20结合后补体-依赖和抗体-依赖细胞毒性方式杀死细胞[14]。Obinutuzumab(也被称为GA101)是一个人源化，糖化工程改造2型抗体也靶向CD20[15]。在临床前研究中，obinutuzumab当与利妥昔单抗比较显示更优疗效，通过直接诱导细胞死亡和增强抗体依赖细胞毒性(补体-依赖毒性较低)[16-20]。我们想知道作用机制的差别是否将翻译成对CLL患者临床获益。
我们进行一项3期，随机化试验确定在患者有CLL和共存情况和是否用obinutuzumab靶向CD20抗原基于抗-CD20抗体化学免疫治疗(用苯丁酸氮芥作为化疗骨架)当与利妥昔单抗比较时能获益结局。
图 1. 反应率和无进展生存用Obinutuzumab&苯丁酸氮芥或利妥昔单抗&苯丁酸氮芥相比苯丁酸氮芥单独。图A显示治疗结束后3个月时反应率。完全缓解包括完全缓解有不完全骨髓恢复；部分缓解包括结节部分缓解。对利妥昔单抗&苯丁酸氮芥组未得到反应评估因为分析 在患者有3个月随访前。图B显示obinutuzumab&苯丁酸氮芥相比单独苯丁酸氮芥无进展生存，而图C显示无进展生存用利妥昔单抗&苯丁酸氮芥相比单独苯丁酸氮芥。有地点研究者评估无进展生存。P值用分层对数秩检验计算。CI指可信区间，Clb 单独苯丁酸氮芥，G-Clb obinutuzumab&苯丁酸氮芥，而R-Clb利妥昔单抗&苯丁酸氮芥。
图2. 反应率和无进展生存用Obinutuzumab&苯丁酸氮芥相比利妥昔单抗&苯丁酸氮芥. 图A显示治疗结束后3个月时反应率。完全缓解包括完全缓解有不完全骨髓恢复；部分缓解包括结节部分缓解。图B显示分子反应率；MRD指最小残留疾病。图C显示有地点研究者评估无进展生存。P值用分层对数秩检验计算。G-Clb指obinutuzumab&苯丁酸氮芥，和R-Clb利妥昔单抗&苯丁酸氮芥附录)。Obinutuzumab&苯丁酸氮芥组(4%)因为不良事件患者死亡百分率低于利妥昔单抗&苯丁酸氮芥和苯丁酸氮芥单独组(分别6%和9%)。在抗体组最常见5级不良事件是新诊断肿瘤和心脏事件和在苯丁酸氮芥-单独组为感染(在补充附录中表S12)。
图3.在意向治疗人群总体生存。在图A中显示obinutuzumab&苯丁酸氮芥相比单独苯丁酸氮芥总体生存，在图B利妥昔单抗&苯丁酸氮芥相比单独苯丁酸氮芥，而图C中obinutuzumab&苯丁酸氮芥相比利妥昔单抗&苯丁酸氮芥。P值是用对数秩检验计算。Clb指单独苯丁酸氮芥，G-Clb obinutuzumab&苯丁酸氮芥，而 R-Clb 利妥昔单抗&苯丁酸氮芥。
1.Marti GE, Faguet G, Bertin P, et al. CD20 and CD5 expression in B-chronic lymphocytic leukemia. Ann N Y Acad Sci -3.
2.Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al. SEER Cancer Statistics Review, : based on November 2012 SEER data submission, posted to the SEER website. April 2013 (http://seer.cancer.gov/csr/).
3.Thurmes P, Call T, Slager S, et al. Comorbid conditions and survival in unselected, newly diagnosed patients with chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma -56.
4.Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 50-7.
5.Eichhorst BF, Busch R, Hopfinger G, et al. Fludarabine plus cyclophosphamide相比fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood -91.
6.Catovsky D, Richards S, Matutes E, et al. 评估of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 Trial): a randomised controlled trial. Lancet -9.
7.Flinn IW, Neuberg DS, Grever MR, et al. Phase III trial of fludarabine plus cyclophosphamide compared with fludarabine for patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: US Intergroup Trial E2997. J Clin Oncol 3-8.
8.Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A, et al. Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 8-84.
9.Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patientswith chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 4-74.
10.Tam CS, O&Brien S, Wierda W, et al. Long-term results of the fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab regimen as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia. Blood -80.
11.Byrd JC, Rai K, Peterson BL, et al. Addition of rituximab to fludarabine may prolong 无进展生存 and overall survival in patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: an updated retrospective comparative analysis of CALGB 9712 and CALGB 9011. Blood -53.
12.Hillmen P, Gribben JG, Follows GA, et al. Rituximab plus chlorambucil in patients with CD20-positive B-cell chronic lymphocytic leukemia (CLL): final response analysis of an open-label Phase II study. Blood . abstract.
13.Foa R, Ciolli S, Di Raimondo F, et al. Rituximab plus chlorambucil as initial treatment for elderly patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL): effect of pre-treatment biological characteristics and gene expression patterns on response to treatment. Blood . abstract.
14.Cartron G, Watier H, Golay J, Solal-Celigny P. From the bench to the bedside: ways to improve rituximab efficacy. Blood 5-42.
15.Owen C, Stewart DA. Obinutuzumab for the treatment of lymphoproliferative disorders. Expert Opin Biol Ther 3-51.
16.M&ssner E, Br&nker P, Moser S, et al. Increasing the efficacy of CD20 antibody therapy through the engineering of a new type II anti-CD20 antibody with enhanced direct and immune effector cell-mediated B-cell cytotoxicity. Blood 3-402.
17.Patz M, Isaeva P, Forcob N, et al. Comparison of the in vitro effects of the anti-CD20 antibodies rituximab and GA101 on chronic lymphocytic leukaemia cells. Br J Haematol -306.
18.Dalle S, Reslan L, Besseyre de Horts T, et al. Preclinical studies on the mechanism of action and the anti-lymphoma activity of the novel anti-CD20 antibody GA101. Mol Cancer Ther -85.&
19.Alduaij W, Ivanov A, Honeychurch J, et al. Novel type II anti-CD20 monoclonal antibody (GA101) evokes homotypic adhesion and actin-dependent, lysosomemediated cell death in B-cell malignancies. Blood 9-29.
20.Herter S, Herting F, Mundigl O, et al. Preclinical activity of the type II CD20 antibody GA101 (obinutuzumab) compared with rituximab and ofatumumab in vitro and in xenograft models. Mol Cancer Ther 1-42.
21.Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al.Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood :
22.5446-56. [Erratum, Blood 9.]&
23.Parmelee PA, Thuras PD, Katz IR, Lawton MP. Validation of the Cumulative Illness Rating Scale in a geriatric residential population. J Am Geriatr Soc 0-7.
24.Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron -41.&
25.Goede V, Fischer K, Busch R, et al. Chemoimmunotherapy with GA101 plus chlorambucil in patients with chronic lymphocytic leukemia and comorbidity: results of the CLL11 (BO21004) safety run-in. Leukemia 2-4.
26.Eichhorst BF, Busch R, Stilgenbauer S, et al. First-line therapy with fludarabine compared with chlorambucil does not result in a major benefit for elderly patients with advanced chronic lymphocytic leukemia. Blood 2-91.
27.Morschhauser F, Salles G, Cartron G, et al. Dose selection for phase III studies of the monoclonal anti-CD20 antibody obinutuzumab (GA101) & a rational approach. Haematologica 2011;96:Suppl 2: 935. abstract.
28.D&hner H, Stilgenbauer S, Benner A, et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 0-6.&
29.Kr&ber A, Seiler T, Benner A, et al. V(H) mutation status, CD38 expression level, genomic aberrations, and survival in chronic lymphocytic leukemia. Blood 0-6.
30.Salvi F, Miller MD, Grilli A, et al. A manual of guidelines to score the modified Cumulative Illness Rating Scale and its validation in acute hospitalized elderly patients. J Am Geriatr Soc 6-31.
31.Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.03 (CTCAE) (http://evs.nci .nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03__QuickReference_5x7.pdf). 31. Rawstron AC, Villamor N, Ritgen M, et al. International standardized approach for flow cytometric residual disease monitoring in chronic lymphocytic leukaemia. Leukemia -64.
32.Ritgen M, B&ttcher S, Stilgenbauer S, et al. Quantitative MRD monitoring identifies distinct GVL response patterns after allogeneic stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia: results from the GCLLSG CLL3X trial. Leukemia 7-86.
33.B&ttcher S, Stilgenbauer S, Busch R, et al. Standardized MRD flow and ASO IGH RQ-PCR for MRD quantification in CLL patients after rituximab-containing immunochemotherapy: a comparative analysis. Leukemia 7-17.&
34.Woyach JA, Ruppert AS, Rai K, et al. Impact of age on outcomes after initial therapy with chemotherapy and different chemoimmunotherapy regimens in patients with chronic lymphocytic leukemia: results of sequential cancer and leukemia group B studies. J Clin Oncol -7.
35.Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T, et al. Alemtuzumab compared with chlorambucil as first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 16-23.
36.Robak T. Emerging monoclonal antibodies and related agents for the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Future Oncol -91.
37.B&ttcher S, Ritgen M, Fischer K, et al. Minimal residual disease quantification is an independent predictor of progression-free and overall survival in chronic lymphocytic leukemia: a multivariate analysis from the randomized GCLLSG CLL8 trial. J Clin Oncol -8.
38.O&Brien SM, Kantarjian H, Thomas DA, et al. Rituximab dose-escalation trial in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 5-70.&
39.O&Brien S, Wierda WG, Federl S, et al. FCR-3 as frontline therapy for patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 7. abstract.
40.Morschhauser F, Cartron G, Lamy T, et al. Phase I study of RO5072759 (GA101) in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood . abstract.
Copyright & 2014 Massachusetts Medical Society.
Gazyva(obinutuzumab)注射液使用说明书2013年第一版
新生物制品
批准日期：日；公司：Genentech
药物是第一个具有突破性的治疗指定获得FDA批准
Gazyva是具有突破性的治疗指定获得FDA批准第一个药物。这个指定被承办单位请求和在递交给FDA支持上市批准的生物制品许可申请后很快被授权。在承办单位请求时如果初步临床证据表明药物可能对有严重或危及生命疾病患者可能提供超过可得到治疗重大改善时，FDA可以指定某个药物是突破性治疗。
&优先审评，孤儿产品指定&
FDA的药物评价和研究中心血液学和肿瘤学产品室主任Richard Pazdur，M.D.说：&今天的批准代表对有CLL患者一个重要的新添加治疗&&这个批准反映对突破性治疗指定程序的承诺，允许我们与公司合作加快发展，审查和提供重要的新药物。&。
处方资料重点&
这些重点不包括安全和有效使用GAZYVA所需所有资料。请参阅GAZYVA完整处方资料。
GAZYVA(obinutuzumab)注射剂，为静脉输注
美国初次批准：2013&
适应证和用途
GAZYVA(obinutuzumab)是一种针对CD20溶细胞抗体和适用于与苯丁酸氮芥[chlorambucil]联用，为有既往未治疗过慢性淋巴性白血病患者的治疗。(1，14)&
剂量和给药方法
（1）用糖皮质激素，对乙酰氨基酚[acetaminophen]和抗组织胺预先给药。(2.2)&
（2）为静脉输注稀释和给药。不要静脉推注或丸注。(2.1)&
（3）对6个疗程推荐剂量(28天疗程)：
& 1）在疗程1第1天100 mg&
& 2）在疗程1第2天900 mg&
& 3）在疗程1第8和15天1000 mg&
& 4）在疗程2-6第1天1000 mg (2.1)&
剂型和规格
1000 mg/40mL (25 mg/mL)单次使用小瓶. (3)&
警告和注意事项
（1）输注反应：患者用糖皮质激素，对乙酰氨基酚和抗组织胺预先给药。输注期间严密监视. 对反应中断或终止输注。(2.2，5.3)&
（2）肿瘤溶解综合征：预料肿瘤溶解综合征;用抗高尿酸血症药物预先给药和充分水化尤其是对有高肿瘤负荷和/或高循环淋巴细胞计数患者。纠正电解质异常，提供支持性医护和监视 肾功能和液体平衡。(5.4)&
（3）中性粒细胞减少：对感染监视。 (5.6)&
（4）血小板减少：监视血细胞计数和出血。出血的处理可能需要血液制品支持。(5.7)&
（5）免疫接种：不要给活病毒疫苗GAZYVA给予前或期间。(5.8)&
最常见不良事件(发生率 &10%)是：输注反应，中性粒细胞减少，血小板减少，贫血，发热，咳嗽，和肌肉骨骼疾病。(6)
完整处方资料
1 适应证和用途&
GAZYVA，与苯丁酸氮芥联用，适用为有既往未治疗过慢性淋巴性白血病(CLL)患者的治疗[见临床研究(14.1)].&
2 剂量和给药方法
2.1 推荐给药方案&
● 每次输注前预先给药[见剂量和给药方法(2.2)]。
● 只通过专用管线静脉输注给予[见剂量和给药方法(2.5)]。
● 不要静脉推注或丸注。
● 在定期间隔监视血细胞计数。&
● GAZYVA只应由卫生保健专业人员给予与适当医学支持处理如发生可能致命性严重输注反应[见警告和注意事项(5.3)]。&
推荐剂量：
GAZYVA的每次剂量是静脉给予1000 mg，除第1疗程首次注射例外，是在第1天(100 mg)和第2天(900 mg)。
如GAZYVA的一次计划给药被丢失，尽可能尽快给予丢失剂量和相应调整给药时间表，如果适当，患者没有完成第疗程第1天给药可进至第1疗程第天剂量。&
如果1例患者输注期间经受任何疾病输注反应，调整输注如下[见警告和注意事项(5.3)]：
● 4级(危及生命)：立即停止输注和永久地终止GAZYVA治疗。&
● 3级(严重)：中断输注和处理症状。症状解决，考虑在不超过以前速率一半再开始GAZYVA输注(输注反应发生时所用速率)和，如患者不经历任何进一步输注反应症状，可能在增量和间隔对治疗疗程给药适当恢复输注速率递增。如在再挑战时患者经受3级输注相关症状永久终止治疗。
● 1-2级(轻至中度：减低输注速率或中断输注和治疗症状。症状解决时，继续或恢复输注和，如患者不经历任何进一步输注反应症状，可能在对治疗疗程给药适当的增量和间隔输注速率递增恢复。
2.2 推荐预先给药&
在表2中概述推荐减低输注反应风险的预先给药[见警告和注意事项(5.3)]。
GAZYVA静脉输注期间可能发生低血压。每次GAZYVA输注前12小时和自始至终和对给药后头1小时考虑不给抗高血压治疗[见警告和注意事项(5.3)]。
对患者有高肿瘤负荷和/或高循环绝对淋巴细胞计数(大于 25 & 109/L)，为肿瘤溶解综合征的预防治疗开始前12-24小时预先给药抗高尿酸血症药物(如，别嘌呤醇[allopurinol])和确保充分水化[见警告和注意事项(5.4)]。&
2.3 预先给药对抗-微生物预防&
强烈建议中性粒细胞减少患者治疗期自始至终接受抗微生物预防。应考虑抗病毒和真菌预防。
2.4 对毒性中断治疗&
如患者经受感染，3或4级全血细胞减少，或 &2级非血液学毒性考虑中断治疗。
2.5 配制和给药&
用无菌术准备为输注溶液如下：
& ● 给药前肉眼观察有无颗粒物质和变色。&
& ● 稀释入一个0.9%氯化钠PVC或非-PVC聚烯烃输注袋，不要使用其他稀释剂例如葡萄糖(5%)。
& ●为第1疗程准备在第1天(100 mg)和第2天(900 mg)输注溶液：
& & ○ 从小瓶抽吸40 mL GAZYVA溶液。
& & ○ 为立即给药稀释4 mL GAZYVA(100 mg)入100 mL0.9%氯化钠输注袋。
& & ○ 在相同时间稀释剩余的36 mL(900 mg)入250 mL 0.9%氯化钠输注袋为第2天使用和贮存在2&C至8&C(36&F至46&F)共24小时。在允许稀释袋在室温放置至室温，立即使用。
& & ○ 清楚地标记每个输注袋。&
& ● 准备为疗程1第8和15天和疗程26第1天输注溶液：
& & ○ 从小瓶抽吸40 mL的GAZYVA溶液
& & ○ 稀释40 mL(1000 mg)入250 mL 0.9%氯化钠输注袋。&
& ● 通过轻轻倒置混合稀释液。不要摇动或冻结。&
& ● 对微生物稳定性，稀释后GAZYVA输注溶液应立即使用。在适当无菌条件下稀释。如果不立即使用，溶液可用前贮存在冰箱在2&C至8&C(36&F至46&F)直至24小时。&
产品可在最终浓度0.4 mg/mL至4 mg/mL给药。&
● 只为静脉输注给药。&
● 不要静脉推注或丸注。
● GAZYVA不要与其他药物混合。&
● 未观察到GAZYVA和聚氯乙烯(PVC)或非-PVC聚烯烃袋和给药组件间不兼容性[见如何供应/贮存和处置(16.1)]。&
3 剂型和规格&
1000 mg/40mL(25 mg/mL)单次使用小瓶.&
5 警告和注意事项
5.1 乙型肝炎病毒 再激活&
用抗-CD20抗体例如GAZYVA治疗患者可能发生乙型肝炎病毒(HBV)再激活，在某些病例中导致暴发性肝炎，肝衰竭和死亡。曾报道在患者是乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性和还有在患者是HBsAg阴性但是乙型肝炎核心抗体(抗-HBc)阳性中再激活HBV。也还在再激活似乎已解决乙型肝炎感染患者(即，HBsAg阴性，抗-HBc 阳性，和乙型肝炎表面抗体[抗-HBs]阳性)。
HBV再激活被定义为HBV复制突然增加表现为血清HBV DNA水平迅速增加或既往HBsAg阴性和抗-HBc阳性人们中检测到HBsAg。HBV复制的再激活常常接着肝炎，即，转氨酶水平增高和，在严重病例，胆红素水平增加，肝衰竭，和死亡。
开始用GAZYVA治疗前通过测定HBsAg和抗-HBc为HBV感染筛选所有患者。对显示乙型肝炎感染证据的患者(HBsAg阳性[不管抗体状态]或HBsAg阴性但抗-HBc阳性)，咨询在处理乙型肝炎有经验的医生关于监视和对HBV抗病毒治疗考虑。
用GAZYVA治疗期间和后几个月监视当前或以前HBV感染证据患者对临床和肝炎或HBV再激活的实验室征象。对其他针对CD20溶细胞抗体治疗完成后曾报道HBV再激活。
当接受GAZYVA患者发生HBV再激活时，立即终止GAZYVA和任何同时化疗，和开始适当治疗。HBV再激活解决患者GAZYVA的再恢复应与处理乙型肝炎有经验医生讨论。有关发生HBV再激活患者中恢复GAZYVA安全性存在数据不充分。
5.2 进行性多灶性白质脑病&
在用GAZYVA治疗患者中观察到JC病毒感染导致进行性多灶性白质脑病(PML)，可能致命性。在任何患者存在新发病或与现存在神经学表现变化考虑PML的诊断。PML的评价包括，但不限于，咨询神经学家，脑MRI，和腰穿。发生PML患者中终止GAZYVA治疗和考虑终止或减低任何同时化疗或免疫抑制治疗。
5.3 输注反应&
GAZYVA可能致严重和危及生命输注反应。对首次1000 mgGAZYVA输注，2/3患者经受输注反应。随后输注也可能发生输注反应。症状可能包括低血压，心动过速，呼吸困难，和呼吸症状(如，支气管痉挛，喉和喉咙刺激，喘息，喉头水肿)。其他常见症状包括恶心，呕吐，腹泻，高血压，潮红，头痛，发热，和畏寒[见不良事件(6.1)]。
对输注反应当需要患者用对乙酰氨基酚，抗组织胺和糖皮质激素预先给药，开始医学处理(如，糖皮质激素，肾上腺素，支气管扩张剂，和/或氧)。整个输注期间密切监视患者。接受GAZYVA24小时内曾发生输注反应[见剂量和给药方法(2)]。
对有任何4级输注反应患者，包括但不限于过敏性反应，急性危及生命呼吸症状，或其他危及生命输注反应：停止 GAZYVA输注。永久终止GAZYVA治疗。&
对有1，2或3级输注反应患者：对3级反应中断GAZYVA直至症状解决。对1或2级反应中断或减低输注速率和处理症状[见剂量和给药方法(2)]。
对预先存在心或肺情况患者，输注和输注后阶段始终更频监视引为他们可能处在经受更严重反应风险。低血压可能输注反应作为一部分。每次GAZYVA输注期间前考虑不给抗高血压治疗12小时，和给药后头1小时直至血压稳定。对处在高血压危象风险增加患者，考虑获益相比在此提示的不给其高血压药物风险。
5.4 肿瘤溶解综合征&
急性肾衰竭，高钾血症，低钙血症，高尿酸血症，和/或高磷血症来自首次输注后12-24小时内可能发生的肿瘤溶解综合征(TLS)。有高肿瘤负荷和/或高循环淋巴细胞计数(& 25 & 109/L)患者 是处在TLS更大风险和GAZYVA前12-24小时开始应接受用抗高尿酸血症药适当预防(如，别嘌呤醇)和水化[见剂量和给药方法(2.2)]。对TLS的治疗，纠正电解质异常，监视肾功能和液体平衡，和给予支持性医护，包括透析如指示。
GAZYVA治疗期间和后可能发生严重细菌性，真菌，和新发病或再激活病毒感染。有活动性感染患者不要给予GAZYVA。有复发史或慢性感染患者可能处在感染风险增加。
5.6 中性粒细胞减少&
在试验中，GAZYVA与苯丁酸氮芥联用患者34%致3或4级中性粒细胞减少。有3至4级中性粒细胞减少患者应用定期实验室测试监视直至解决。预测，评价，和治疗发生感染任何症状或体征。
中性粒细胞减少也可能晚发病(在完成治疗后28天以上发生)和/或延长(持续长于28天)。
强烈建议有中性粒细胞减少患者在治疗阶段始终接受抗微生物预防。应考虑抗病毒和抗真菌预防。
5.7 血小板减少&
在试验中，GAZYVA与苯丁酸氮芥联用患者12%致3或4级血小板减少。5%患者在GAZYVA输注后GAZYVA24小时内致急性血小板减少。对有3或4级血小板减少患者，更频地监视血细胞计数直至解决。可能需要输注血液产品(即，输注血小板)。
5.8 免疫接种&
尚未研究GAZYVA治疗期间或后免疫接种活或减毒病毒疫苗的安全性和疗效。治疗期间和直至B-细胞恢复建议不用活病毒疫苗免疫接种。
6 不良事件
在说明书其他节中更详细讨论以下不良事件：
● 乙型肝炎再激活[见警告和注意事项(5.1)]&
● 进行性多灶性白质脑病[见警告和注意事项(5.2)]&
● 输注反应[见警告和注意事项(5.3)]&
● 肿瘤溶解综合征[见警告和注意事项(5.4)]&
● 感染[见警告和注意事项(5.5)]&
● 中性粒细胞减少[见警告和注意事项(5.6)]&
● 血小板减少[见警告和注意事项(5.7)]&
最常见不良事件(发生率 &10%)是：输注反应，中性粒细胞减少，血小板减少，贫血，发热，咳嗽和肌肉骨骼疾病。
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
下面表3和4中描述是根据总共356例既往未治疗过CLL患者用GAZYVA与苯丁酸氮芥联用治疗或单用苯丁酸氮芥的数据。患者在第一个疗程接受三次1000 mg剂量GAZYVA和另外5个与苯丁酸氮芥联用疗程每28天1次单剂量1000 mg(总共6个疗程各28天)。在最后被纳入的45例患者，首次剂量GAZYVA 被分开为第1天(100 mg)和第2天(900 mg)[见剂量和给药方法(2.1)]。总共，81%患者接受所有基于GAZYVA治疗的6个疗程(各28天)。
输注反应：用首次输注GAZYVA输注反应的发生率为69%。3或4级输注反应的发生率为21% 有8%患者终止治疗。与随后用二个1000 mg输注反应的发生率为3%和其后&1%。超出首次1000 mg输注，未报道3或4级输注反应。&
在试验头53例接受GAZYVA患者中，47 (89%)经受输注反应，此后对研究方案修饰要求用一种皮质甾醇，抗组织胺和对乙酰氨基酚预先给药。首次剂量还每分成两次输注(第1天100 mg和第2天900 mg)。对45例实施这些缓解措施，21例患者(47%)用首次1000 mg经受反应和&2% 其后[见剂量和给药方法(2)]。
中性粒细胞减少：GAZYVA治疗组中报道作为不良反应的中性粒细胞减少发生率为40%和单独苯丁酸氮芥组中18%，严重不良事件发生率分别为1%和0%(表3)。GAZYVA治疗组中晚发病中性粒细胞减少病例(治疗完成后28天或更后发生)为16%和单独苯丁酸氮芥组12%。
感染：组间感染的发生率相似。GAZYVA治疗组38%患者经受感染，9%是3-4级和无致命性。
血小板减少：GAZYVA治疗组报道为不良反应血小板减少的发生率为15%和单独苯丁酸氮芥组7%(表3)。GAZYVA治疗组5%患者经受急性血小板减少(发生在GAZYVA输注后24小时内)。
肿瘤溶解综合征：GAZYVA治疗组3或4级肿瘤溶解综合征发生率为2%相比苯丁酸氮芥组0%。
肌肉骨骼疾病：用GAZYVA曾报道与肌肉骨骼疾病相关不良事件，包括疼痛(系统器官类别) 比对比组有较高发生率(17%相比13%)。
6.2 免疫原性&
治疗期间和后测试对GAZYVA抗体的血清样品来自有既往未治疗过CLL患者。约13%(9/70)的GAZYVA治疗患者在12个月随访期期间1个或更多时间点对抗-GAZYVA抗体测试阳性。 没有评估抗-GAZYVA抗体的中和活性。
免疫原性数据是高度依赖于所用测试方法的灵敏度特异性。此外，在一种测试方法阳性结果观察到的发生率可能受几种因素影响，包括样品处置，采样时间，药物干预，同时用药和所患疾病。因此，比较对GAZYVA抗体的发生率与其他产品抗体的发生率可能是误导。不知道抗-GAZYVA抗体的临床意义。
6.3 附加临床试验经验&
进行性多灶性白质脑病：用GAZYVA曾报道PML [见警告和注意事项(5.2)].&
预先存在心脏情况的恶化：在用GAZYVA治疗患者中曾报道致命性心脏事件。
乙型肝炎再激活：用GAZYVA曾报道乙型肝炎病毒再激活[见警告和注意事项(5.1)].&
7 药物相互作用&
未曾用GAZYVA进行正式药物相互作用研究。
8 在特殊人群中使用&
妊娠类别C&
在妊娠妇女中没有GAZYVA的适当和对照良好研究。有生育能力妇女当接受GAZYVA应使用有效避孕和对治疗后12个月。只有潜在获益胜过对胎儿潜在风险时才应使用GAZYVA。
在一项围产期发育研究，妊娠食蟹猴从妊娠第20天至分娩每周接受静脉剂量25或50 mg/kg obinutuzumab。在动物中没有致畸形影响。高剂量导致暴露(AUC)是有CLL患者在说明书剂量暴露的2.4倍。当产后28天首次测量，在子代中检测到obinutuzumab和B细胞被完全耗竭。在出生后6个月内B-细胞计数恢复正常水平，和免疫功能恢复。
8.3 哺乳母亲
不知道obinutuzumab是否排泄在人乳汁。但是，obinutuzumab被排泄在哺乳食蟹猴的乳汁和已知人IgG 被排泄在人乳汁。引为许多药物被排泄在人乳汁和因为哺乳婴儿来自GAZYVA潜在严重不良事件，应做出决策是否终止哺乳，或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。
8.4 儿童使用&
未曾在儿童患者中确定GAZYVA的安全性和有效性。
8.5 老年人使用&
在240例既往未治疗过CLL患者接受GAZYVA与苯丁酸氮芥联用中，196例患者(82%)是 & 65 岁和109例患者(45%)是 & 75岁。中位年龄为74岁。其中109例& 75岁患者，49 (45%)经受严重不良事件和5例(5%)经受不良事件导致死亡。对131例& 75岁患者，39例(30%)经受严重不良事件和3例(2%)不良事件导致死亡。在比较组中观察到相似率。&75岁患者和&75岁患者间未观察到疗效显著差别[见临床研究(14.1)]。
8.6 肾受损&
根据群体药代动力学分析，基线肌酐清除率(CLcr) &30mL/min不影响GAZYVA的药代动力学。在有基线CLcr & 30mL/min患者中未曾研究GAZYVA[见临床药理学(12.3)]。
8.7 肝受损&
未曾在有肝受损患者中研究GAZYVA。
10 药物过量
在人临床试验中没有过量的临床经验。在临床试验中曾给予剂量范围从50 mg直至和包括2000 mg每输注。对经受患者过量，治疗应由立即中断或GAZYVA的减低和支持性治疗组成。&
11 一般描述
GAZYVA(obinutuzumab)是一种IgG1亚类的人源化抗-CD20单克隆抗体。它识别在B-细胞上发现的特异性抗原表位CD20分子。抗体的分子质量约150 kDa。&
GAZYVA是通过哺乳细胞(CHO)悬浮培养生产。GAZYVA是一种无菌，透明，无色至略带棕色，无防腐剂液体浓缩物为静脉给药。GAZYVA在1000 mg单次使用小瓶中25 mg/mL浓度供应。产品在20 mM L-组氨酸/L-组氨酸盐酸盐，240 mM海藻糖，0.02 %泊洛沙姆188中制剂化。pH为6.0。
12 临床药理学
12.1 作用机制&
Obinutuzumab是一种单克隆抗体靶向前B-和成熟B-淋巴细胞的表面上表达的CD20抗原。Upon 结合至CD20，obinutuzumab介导B-细胞溶解通过(1) 参与免疫效应细胞，(2)通过直接地激活细胞内死亡信号通路和/或(3)激活补体级联反应。免疫效应细胞机制包括抗体-依赖细胞毒性和抗体-依赖细胞吞噬作用。
12.2 药效动力学&
在临床试验中在有CLL患者中，GAZYVA致CD19 B-细胞耗竭(被定义为CD19 B-细胞计数 & 0.07 & 109/L)。在有些患者中观察到CD19 B-细胞初始恢复在末次GAZYVA给药后约9个月。在随访18个月时，有些患者B-细胞仍然耗竭。
虽然在外周血中B-细胞的耗竭是可测量的药效动力学作用，与实体器官中或在恶性沉积处B-细胞的耗竭直接相关。B-细胞耗竭没有显示与临床缓解直接相关。
心脏电生理学
未曾研究-GAZYVA对QTc间期的潜在影响。
12.3 药代动力学&
根据一项群体药代动力学(pop-PK)分析，在稳态时obinutuzumab的分布容积几何均数(CV%)约为3.8 (23) L。
Obinutuzumab的消除由一个线性清除率通路和一个时间-依赖性非-线性清除率通路组成。当GAZYVA治疗进展，时间-依赖性通路的影响方式减小提示靶点介导药物处置(TMDD)。根据 一项pop-PK分析，几何均数(CV%)末端obinutuzumab清除率和半衰期分别约为0.09(46%) L/day和28.4 (43%)天。
特殊人群：
年龄：年龄不影响GAZYVA的药代动力学。
体重：随体重分布容积和稳态清除率两者增加，但是，预计暴露变化不需要修饰剂量。&
肾受损：根据群体药代动力学分析，基线肌酐清除率(CLcr) & 30mL/min不影响GAZYVA的药代动力学。尚未在有基线CLcr & 30mL/min患者中研究GAZYVA。
肝受损：尚未在有肝受损患者中研究。
13 非临床毒理学&
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损&
未用obinutuzumab进行致癌性或遗传毒性研究。
未进行专门研究评价对生育能力的潜在影响；但是，在食蟹猴26-周重复给药毒性研究观察到对雄性和雌性生殖器官无不良影响。
14 临床研究
14.1 慢性淋巴性白血病&
在三组，开放，阳性对照，随机化，多中心试验(研究1)在既往未治疗过CD20+慢性淋巴性白血病需要治疗和有共存的医疗情况或用肌酐清除率测量(CrCl) &70 mL/min减低肾功能的患者中评价GAZYVA。试验排除有CrCl &30 mL/min，活动性感染，阳性乙型肝炎(HBsAg或抗-HBc阳性患者，如乙型肝炎病毒DNA没有检测到阳性对抗-HBc患者可能被包括)和随机化前28天内丙型肝炎血清学，或用活病毒疫苗免疫接种。患者用苯丁酸氮芥对照治疗(组1)，GAZYVA与苯丁酸氮芥联用(组2)或利妥昔单抗[rituximab]与苯丁酸氮芥联用(组3)。在356例患者中组1与组2的比较评价GAZYVA的安全性和疗效。在这个时候不能得到组2与组3比较的数据。
在第一疗程的第1，8和15天大多数患者接受1000 mg的GAZYVA，接着在5个随后疗程的第1天治疗(总共6疗程，各28天)。GAZYVA的首次剂量分分成第1天(100 mg)和第2天(900 mg)[见剂量和给药方法(2.1)]，在45例患者中实施。在所有治疗疗程(1至6)的第1和15天口服给予苯丁酸氮芥0.5 mg/kg。
在研究1，中位年龄为73岁，60%为男性，和95%是高加索人。64%有CrCl &70 mL/min和76%有多种并存医疗情况。22%患者为Binet阶段A，42%为阶段B和36%为阶段C。CrCl中位估算值为61 mL/min。GAZYVA与苯丁酸氮芥联用治疗接受全部6个疗程81%患者与之比较单独苯丁酸氮芥组为67%患者。&
GAZYVA与苯丁酸氮芥联用组中位无进展生存(PFS)为23.0个月和单独苯丁酸氮芥组为11.1个月(中位观察时间14.2个月)如被独立审评评估和与研究者评估PFS一致。表5中显示疗效结果和图1中显示PFS的Kaplan-Meier曲线。&
图1研究 1中有CLL患者无进展生存的Kaplan-Meier曲线。
16 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应/贮存&
GAZYVA 1000 mg/40 mL(25 mg/mL)单次使用小瓶含无防腐剂溶液(NDC )在2&C至8&C(36&F至46&F)稳定。不要使用超出纸盒上标记失效日期。GAZYVA小瓶应被避光保护。 不要冻结。不要摇动。
对已稀释产品，已证实在0.9% NaCl在浓度0.4 mg/ml至20 mg/mL在2&C至8&C (36F&至46F&) 24小时接着在室温(& 30&C/86&F)48小时(包括输注时间)的化学和物理稳定性。GAZYVA不含抗微生物防腐剂。因此在制备期间必须小心对待确保为输注溶液没有受微生物损害。为输注溶液应立即使用。如不是立即使用，配制好溶液可以在2-8&C贮存至24小时。GAZYVA在浓度范围在用0.9%氯化钠稀释至0.4 mg/mL至20.0 mg/mL后，GAZYVA和聚氯乙烯或聚烯烃输注材料间没有观察到不兼容性。
17 患者咨询资料&
忠告患者对以下任何情况立即求医；
●输注反应的体征和症状包括眩晕，恶心，畏寒，发热，呕吐，腹泻，呼吸问题，或胸痛[见警告和注意事项(5.3)和不良事件(6.1)]。&
● 肿瘤溶解综合征的症状例如恶心，呕吐，腹泻和昏睡[见警告和注意事项(5.4)和不良事件(6.1)].&
● 感染的征象包括发热和咳嗽[见警告和注意事项(5.5)和不良事件(6.1)].&
● 肝炎的症状包括疲劳恶化或皮肤或眼变黄[见警告和注意事项(5.1)].&
● 在神经学新或症状变化例如混乱，眩晕或失去平衡，说话或走路困难，或视力问题[见警告和注意事项(5.2)]。
忠告患者需要：
● 定期监视血细胞计数[见警告和注意事项(5.6，和5.7)和不良事件(6.1)]。
● 避免用或病毒疫苗接种[见警告和注意事项(5.8)]。&
● 有乙型肝炎感染史患者(根据血液测试)应被监视和有时治疗其肝炎[见警告和注意事项(5.1)]。&
美国FDA批准Gazyva为慢性淋巴性白血病
药物是第一个具有突破性的治疗指定获得FDA批准
美国食品药品监督管理局(FDA)在日批准Gazyva(obinutuzumab)为与苯丁酸氮芥[chlorambucil]联用治疗有既往未治疗过慢性淋巴性白血病患者(CLL)。
CLL是一种血液和骨髓疾病通常慢慢地变坏。据美国国家癌症研究所，今年15,680美国人将被诊断和4,580人将死于这个疾病。
Gazyva作用通过帮助免疫系统攻击癌细胞的某些细胞。Gazyva被意向与苯丁酸氮芥使用，用于治疗CLL患者的另一个药物。
Gazyva是具有突破性的治疗指定获得FDA批准第一个药物。这个指定被承办单位请求和在递交给FDA支持上市批准的生物制品许可申请后很快被授权。在承办单位请求时如果初步临床证据表明药物可能对有严重或危及生命疾病患者可能提供超过可得到治疗重大改善时，FDA可以指定某个药物是突破性治疗。
FDA还授予Gazyva优先审评因为药物显示是在治疗一种严重情况在安全性或疗效有显著改善的潜能。和FDA授权Gazyva孤儿产品指定因为它意向治疗一种罕见疾病。
FDA的药物评价和研究中心血液学和肿瘤学产品室主任Richard Pazdur，M.D.说：&今天的批准代表对有CLL患者一个重要的新添加治疗&&这个批准反映对突破性治疗指定程序的承诺，允许我们与公司合作加快发展，审查和提供重要的新药物。&。
Gazyva对CLL的批准是根据一项356例参加者研究，在有既往未治疗过CLL参加者一项随机化开放多中心试验比较Gazyva与苯丁酸氮芥联用和单独苯丁酸氮芥。参加者接受Gazyva与苯丁酸氮芥联用显示无进展生存显著改善：平均23个月与之比较用单独苯丁酸氮芥为11.1个月。
接受Gazyva与苯丁酸氮芥联用参加者观察到最常见副作用是输注-相关反应，抗感染白细胞减低，血中低水平血小板，低红细胞，肌肉和骨骼疼痛，和发热。
正在批准的Gazyva有一个有关乙型肝炎病毒再激活和一种损伤覆盖和保护脑中白质神经物质的罕见疾病(进行性多灶性白质脑病)的黑框警告。这些是这类其他单克隆抗体有的已知风险和在用Gazyva其他试验参加者被鉴定罕见病例。应忠告患者避免这些风险和评估对乙型肝炎病毒和再激活风险。
Gazyva被Genentech上市，a member of the Roche集团的一个成员，总部在加州南旧金山。
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