1.本发明涉及药物缓释技术领域，尤其涉及一种盐酸多西环素片剂及其制备方法。背景技术：2.盐酸多西环素属于半合成四环素类广谱抗生素，在四环素类抗生素中毒性最小，抗菌活性优于四环素，作用效果可达四环素的4倍。盐酸多西环素的抗菌作用机理是进入菌体，对细菌产生特异性作用，影响细菌蛋白质合成的多个环节。此外，盐酸多西环素还具有抗炎、抗肿瘤、抗纤维化、抗氧化、抑制血管等作用，可用于肺、膀胱、胃、口腔等部位恶性肿瘤诊断，促进纤维化黏连，闭合囊肿腔，加快机体创伤的愈合，并能抑制炎症细胞产生金属蛋白酶等。3.盐酸多西环素为黄色或淡黄色结晶性粉末，无臭，味苦，无挥发性，无腐蚀性，易溶于甲醇和水，水中溶解度约为20g/ml，微溶于乙醇和丙酮，不溶于氯仿。盐酸多西环素水溶液不稳定且极易发生氧化反应，这种现象降低了盐酸多西环素的使用效果，严重影响其临床使用。4.目前盐酸多西环素的剂型，市场上常用的主要有片剂、注射剂、注射用粉针、粉剂和胶囊剂等，并均已经取得了显著成效，并得到广泛应用。其中盐酸多西环素片剂具有剂量准确，携带和服用方便等优点，得到广泛推广应用。5.盐酸多西环素片剂制备一般包括物料粉碎过筛、混匀、制粒、干燥和压片，也可以不经过造粒环节而直接压制成片。目前常规盐酸多西环素片剂存在物理性质不稳定，遇光、热容易发生水解、氧化，不能长期放置，同时其释药速度过快，影响其在临床上的应用。技术实现要素：6.本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的一种盐酸多西环素片剂及其制备方法。7.一种盐酸多西环素片剂的制备方法，包括如下步骤：8.(1)将盐酸多西环素加入醋酸溶液中搅拌均匀，加入壳聚糖，40-60℃溶胀均匀，搅拌得到预分散盐酸多西环素；9.(2)将海藻酸钠、胶原蛋白加入水中搅拌均匀得到海藻酸钠复合溶液；10.(3)将司盘-80加入液体石蜡中搅拌，搅拌状态下向其中滴加预分散盐酸多西环素，继续搅拌1-2h，调节体系ph值为3-4，加入海藻酸钠复合溶液搅拌10-20min，滴加戊二醛溶液继续搅拌1-2h，洗涤，干燥得到预包覆盐酸多西环素；11.(4)向预包覆盐酸多西环素中加入粘合剂溶液混合均匀，然后加入乳糖、硅酸钙、硬脂酸镁混合均匀，制粒，干燥过筛，压片得到盐酸多西环素片剂。12.优选地，步骤(1)中，盐酸多西环素和壳聚糖的质量比为1-5：2-10。13.优选地，步骤(1)中，醋酸溶液的质量分数为1-4％。14.优选地，步骤(2)中，海藻酸钠、胶原蛋白的质量比为1-3：1-2。15.优选地，步骤(2)中，戊二醛溶液浓度为0.1-0.8mol/l，司盘-80、预分散盐酸多西环素、海藻酸钠复合溶液和戊二醛溶液的质量比为1-3：25-55：7-15：1-3。16.优选地，步骤(3)中，采用石油醚和异丙醇交替洗涤。17.优选地，步骤(4)中，预包覆盐酸多西环素、粘合剂、乳糖、硅酸钙、硬脂酸镁的质量比为115-195：1-4：1-3：1-2：1-2。18.优选地，步骤(4)中，干燥后过10目筛。19.优选地，步骤(4)中，粘合剂为淀粉、蔗糖、聚乙烯醇、聚乙二醇中至少一种。20.一种盐酸多西环素片剂，采用上述盐酸多西环素片剂的制备方法制得。21.本发明的技术效果如下所示：22.本发明将盐酸多西环素溶解于醋酸溶液中，然后与壳聚糖复配制备预分散盐酸多西环素，将其滴加至含司盘-80的液体石蜡中形成油包水体系，预分散盐酸多西环素呈小液滴状均匀分散于体系中，接着调节体系ph值为3-4，向其中加入海藻酸钠复合溶液，预分散盐酸多西环素中壳聚糖由于含有氨基并结合一个氢离子，形成带有-nh3+的聚电解质，而海藻酸钠是具有负电荷的聚阴离子化合物，静电作用使海藻酸钠吸附在预分散盐酸多西环素小液滴表面，导致分散盐酸多西环素溶解度降低导致沉析。此时，虽然盐酸多西环素被包埋其中，但结构稳定性较差，在后续压片过程中极易发生盐酸多西环素渗出现象。23.本发明进一步加入戊二醛溶液，由于壳聚糖含有大量亲水羟基和氨基，而胶原蛋白分子中含有大量氨基，戊二醛含有两个醛基，有利于亲核试剂攻击，从而将进一步在盐酸多西环素表面包覆一层高分子网络结构，将溶解于壳聚糖溶液的盐酸多西环素包覆其中，同时由于添加的胶原蛋白与机体具有极好的生物活性与生物相容性，可有效解决双重包覆导致前期释药速度慢的问题。24.本发明首先采用海藻酸钠与壳聚糖复配结合并包覆在盐酸多西环素表面，然后采用戊二醛进行交联，双重包覆，不仅可有效避免在压片过程中盐酸多西环素渗出现象，而且解决了盐酸多西环素对湿热敏感，易造成活性成分氧化、降解的问题。本发明提高了盐酸多西环素性状的湿热稳定性，即使高湿环境下也不降解不变色，可大规模推广应用。附图说明25.图1为实施例5和对比例所得盐酸多西环素片剂以及盐酸多西环素原料药在人工胃液环境中随时间变化的累计释放率对比图。具体实施方式26.下面结合具体实施例对本发明作进一步解说。27.实施例128.一种盐酸多西环素片剂的制备方法，包括如下步骤：29.(1)将1kg盐酸多西环素加入20kg质量分数为1％醋酸溶液中搅拌均匀，加入2kg壳聚糖，40℃溶胀均匀，以500r/min的速度搅拌10min，得到预分散盐酸多西环素；30.(2)将1kg海藻酸钠、1kg胶原蛋白加入5kg水中搅拌均匀得到海藻酸钠复合溶液；31.(3)将1kg司盘-80加入80kg液体石蜡中，以100r/min的速度搅拌10min，搅拌状态下向其中滴加25kg预分散盐酸多西环素，继续搅拌1h，采用质量分数为5％醋酸溶液调节体系ph值为3-4，加入7kg海藻酸钠复合溶液搅拌10min，滴加1kg浓度为0.1mol/l戊二醛溶液，继续搅拌1h，采用石油醚和异丙醇交替洗涤，干燥得到预包覆盐酸多西环素；32.(4)向115kg预包覆盐酸多西环素中加入含1kg淀粉的水溶液混合均匀，然后加入1kg乳糖、1kg硅酸钙、1kg硬脂酸镁混合均匀，制粒，干燥，过10目筛，压片得到盐酸多西环素片剂。33.实施例234.一种盐酸多西环素片剂的制备方法，包括如下步骤：35.(1)将5kg盐酸多西环素加入40kg质量分数为4％醋酸溶液中搅拌均匀，加入10kg壳聚糖，60℃溶胀均匀，以1500r/min的速度搅拌30min，得到预分散盐酸多西环素；36.(2)将3kg海藻酸钠、2kg胶原蛋白加入10kg水中搅拌均匀得到海藻酸钠复合溶液；37.(3)将3kg司盘-80加入120kg液体石蜡中，以400r/min的速度搅拌30min，搅拌状态下向其中滴加55kg预分散盐酸多西环素，继续搅拌2h，采用质量分数为15％醋酸溶液调节体系ph值为3-4，加入15kg海藻酸钠复合溶液搅拌20min，滴加3kg浓度为0.8mol/l戊二醛溶液，继续搅拌2h，采用石油醚和异丙醇交替洗涤，干燥得到预包覆盐酸多西环素；38.(4)向195kg预包覆盐酸多西环素中加入含4kg淀粉的水溶液混合均匀，然后加入3kg乳糖、2kg硅酸钙、2kg硬脂酸镁混合均匀，制粒，干燥，过10目筛，压片得到盐酸多西环素片剂。39.实施例340.一种盐酸多西环素片剂的制备方法，包括如下步骤：41.(1)将2kg盐酸多西环素加入35kg质量分数为2％醋酸溶液中搅拌均匀，加入8kg壳聚糖，45℃溶胀均匀，以1200r/min的速度搅拌15min，得到预分散盐酸多西环素；42.(2)将2.5kg海藻酸钠、1.2kg胶原蛋白加入8kg水中搅拌均匀得到海藻酸钠复合溶液；43.(3)将1.5kg司盘-80加入110kg液体石蜡中，以200r/min的速度搅拌25min，搅拌状态下向其中滴加35kg预分散盐酸多西环素，继续搅拌1.8h，采用质量分数为8％醋酸溶液调节体系ph值为3-4，加入13kg海藻酸钠复合溶液搅拌12min，滴加2.5kg浓度为0.3mol/l戊二醛溶液，继续搅拌1.8h，采用石油醚和异丙醇交替洗涤，干燥得到预包覆盐酸多西环素；44.(4)向135kg预包覆盐酸多西环素中加入含3kg淀粉的水溶液混合均匀，然后加入1.5kg乳糖、1.7kg硅酸钙、1.2kg硬脂酸镁混合均匀，制粒，干燥，过10目筛，压片得到盐酸多西环素片剂。45.实施例446.一种盐酸多西环素片剂的制备方法，包括如下步骤：47.(1)将4kg盐酸多西环素加入25kg质量分数为3％醋酸溶液中搅拌均匀，加入4kg壳聚糖，55℃溶胀均匀，以800r/min的速度搅拌25min，得到预分散盐酸多西环素；48.(2)将1.5kg海藻酸钠、1.8kg胶原蛋白加入6kg水中搅拌均匀得到海藻酸钠复合溶液；49.(3)将2.5kg司盘-80加入90kg液体石蜡中，以300r/min的速度搅拌15min，搅拌状态下向其中滴加45kg预分散盐酸多西环素，继续搅拌1.2h，采用质量分数为12％醋酸溶液调节体系ph值为3-4，加入9kg海藻酸钠复合溶液搅拌18min，滴加1.5kg浓度为0.7mol/l戊二醛溶液，继续搅拌1.2h，采用石油醚和异丙醇交替洗涤，干燥得到预包覆盐酸多西环素；50.(4)向175kg预包覆盐酸多西环素中加入含2kg淀粉的水溶液混合均匀，然后加入2.5kg乳糖、1.3kg硅酸钙、1.8kg硬脂酸镁混合均匀，制粒，干燥，过10目筛，压片得到盐酸多西环素片剂。51.实施例552.一种盐酸多西环素片剂的制备方法，包括如下步骤：53.(1)将3kg盐酸多西环素加入30kg质量分数为2.5％醋酸溶液中搅拌均匀，加入6kg壳聚糖，50℃溶胀均匀，以1000r/min的速度搅拌20min，得到预分散盐酸多西环素；54.(2)将2kg海藻酸钠、1.5kg胶原蛋白加入7kg水中搅拌均匀得到海藻酸钠复合溶液；55.(3)将2kg司盘-80加入100kg液体石蜡中，以260r/min的速度搅拌20min，搅拌状态下向其中滴加40kg预分散盐酸多西环素，继续搅拌1.5h，采用质量分数为10％醋酸溶液调节体系ph值为3-4，加入11kg海藻酸钠复合溶液搅拌15min，滴加2kg浓度为0.5mol/l戊二醛溶液，继续搅拌1.5h，采用石油醚和异丙醇交替洗涤，干燥得到预包覆盐酸多西环素；56.(4)向155kg预包覆盐酸多西环素中加入含2.5kg淀粉的水溶液混合均匀，然后加入2kg乳糖、1.5kg硅酸钙、1.5kg硬脂酸镁混合均匀，制粒，干燥，过10目筛，压片得到盐酸多西环素片剂。57.对比例58.一种盐酸多西环素片剂的制备方法，包括如下步骤：59.(1)将3kg盐酸多西环素加入30kg质量分数为2.5％醋酸溶液中搅拌均匀，加入6kg壳聚糖，50℃溶胀均匀，以1000r/min的速度搅拌20min，得到预分散盐酸多西环素；60.(2)将2kg司盘-80加入100kg液体石蜡中，以260r/min的速度搅拌20min，搅拌状态下向其中滴加40kg预分散盐酸多西环素，继续搅拌1.5h，采用质量分数为10％醋酸溶液调节体系ph值为3-4，滴加2kg浓度为0.5mol/l戊二醛溶液，继续搅拌1.5h，采用石油醚和异丙醇交替洗涤，干燥得到预包覆盐酸多西环素；61.(3)向155kg预包覆盐酸多西环素中加入含2.5kg淀粉的水溶液混合均匀，然后加入2kg乳糖、1.5kg硅酸钙、1.5kg硬脂酸镁混合均匀，制粒，干燥，过10目筛，压片得到盐酸多西环素片剂。62.将本对比例所得盐酸多西环素片剂进行质检，观察是否发生盐酸多西环素渗出现象，选择未发生渗出现象的盐酸多西环素片剂进行后续检测。63.采用转篮法测定实施例5和对比例所得盐酸多西环素片剂以及盐酸多西环素原料药的释放度，具体如下：将试样分别置于透析袋中，再放入盛有900ml人工胃液(ph＝1.2)的药物溶出仪中，37±1℃100rm搅拌。分别在0.5、1、2、4、6、8、12、24、36、48、60h取样5ml并向药物溶出仪中补入5ml 37±1℃人工胃液，将取样过滤，取2ml置于50ml容量瓶中，定容，摇匀，计算盐酸多西环素累计释放率。64.如图1所示，实施例5和对比例所得盐酸多西环素片剂的释放速率明显低于盐酸多西环素原料药。而实施例5所得盐酸多西环素片剂在前12h的累计释放率始终高于对比例，使口服后机体中具有较高的药物浓度，便于吸收利用，随后在12-60h时，释放速率降低，使其累计释放率低于对比例，便于维持长效缓释作用。65.根据《中国药典》2005年版二部附录《药物稳定性试验指导原则》，对实施例5和对比例所得预包覆盐酸多西环素分别在高温或高湿环境中进行稳定性考察。在0d、5d、10d分别取样测定含量，并观察药物粉末和微囊的外观性质，与放置前对比，并计算其相对百分含量。同时用盐酸多西环素原料药粉末与壳聚糖物理混合作为参照。66.i、高温试验67.分别将各组试样置于培养皿中，摊成薄层开口置于稳定性试验箱内，60℃温度下放置10d，分别于第5天和第10天取样，观察试样的外观性状，测定盐酸多西环素含量，并计算其相对含量。[0068][0069]ii、高湿试验[0070]分别将各组试样置于培养皿中，摊成薄层开口置于稳定性试验箱内，在25℃下相对湿度为90±5％条件下放置10d，分别于第5天和第10天取样，观察试样的外观性状，测定盐酸多西环素含量，并计算其相对含量。[0071][0072]上述结果证实：盐酸多西环素原料药物理性质不稳定，遇光、热容易发生水解、氧化，不能长期放置。而实施例5和对比例通过设置包埋微胶囊提高了两者的稳定性。[0073]然而，实施例5的高温/高湿的稳定性又优于对比例，这是由于本发明进一步加入戊二醛溶液，由于壳聚糖含有大量亲水羟基和氨基，而胶原蛋白分子中含有大量氨基，两者都具有很强亲核性，戊二醛含有两个醛基，有利于亲核试剂攻击，从而将进一步在盐酸多西环素表面包覆一层高分子网络结构，将溶解于壳聚糖溶液的盐酸多西环素交联其中，有效形成双重包覆，解决了盐酸多西环素对湿热敏感，易造成活性成分氧化、降解的问题。[0074]以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。