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专利名称硫取代的二芳基甲烷亚硫酰基衍生物的制作方法
技术领域本发明涉及化学组合物及其制备方法和所述组合物的应用。具体地，本发明涉及包括式(I)的取代的二芳基甲烷亚硫酰基乙酰胺
其中Ar、Y、R1、R2、R4、R5、q和x如本文中所定义的；及其治疗疾病的应用，包括治疗与发作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暂停、或倒班工作睡眠障碍有关的嗜睡；帕金森氏病；阿尔茨海默氏病；注意力缺乏障碍；注意力缺乏多动症；抑郁症；或与神经疾病有关的疲劳；以及促进觉醒。
背景技术本文公开的化合物涉及莫达非尼的生物学和化学类似物。莫达非尼，C15H15NO2S，又名2-(二苯甲基亚硫酰基)乙酰胺或2-[(二苯甲基)亚硫酰基]乙酰胺，为具有觉醒促进活性的合成乙酰胺衍生物，其已经在法国专利78 05 510和在美国专利4,177,290(′290专利)中有所描述。其已经被美国食品和药物管理局批准用于治疗与发作性睡病有关的日间过度嗜睡。莫达非尼和几种衍生物的制备方法在’290专利中有所描述。在美国专利4,927,855中描述了莫达非尼的左旋异构体，以及另外的莫达非尼衍生物，并据报道可用于治疗睡眠过度、抑郁症、阿尔茨海默氏病并且对痴呆和记忆丧失症状具有活性，特别是在老年人中。
莫达非尼也被称作用于以下的有用药物治疗帕金森氏病(美国专利5,180,745)；保护大脑组织免于缺血(美国专利5,391,576)；治疗二便失禁(美国专利5,401,776)；和治疗睡眠呼吸暂停和中枢性病症(美国专利5,612,379)。另外，莫达非尼可用于治疗摄食障碍，或用于在人或动物中促进体重增加或刺激食欲(美国专利6,455,588)，或用于治疗注意力缺乏多动症(美国专利6,346,548)，和疲劳，特别是与多发性硬化有关的疲劳(美国专利6,488,164)。美国专利4,066,686描述了可用于治疗中枢神经病症的多种二苯甲基亚硫酰基衍生物。
几个公开的专利申请描述了莫达非尼的衍生物形式和莫达非尼衍生物在治疗多种病症中的应用。例如，PCT公开WO 99/25329描述了莫达非尼的多种取代的苯基类似物，可用于治疗药物诱导的嗜睡，特别是与对癌症患者给药吗啡有关的嗜睡。美国专利5,719,168和PCT公开95/01171描述了可用于改进摄食行为的莫达非尼衍生物。PCT公开02/10125描述了莫达非尼的几种莫达非尼衍生物，以及莫达非尼的多种多晶型物。
描述莫达非尼衍生物的另外的公开包括美国专利6,492,396、和PCT公开WO 02/10125。
Terauchi，H等人描述了可用作ATP酶抑制剂的烟酰胺衍生物(Terauchi，H等人，J.Med.Chem.，3-321)。特别地，描述了几个N-烷基取代的2-(二苯甲基亚硫酰基)烟酰胺。
美国专利4,980,372和4,935,240描述了苯甲酰氨基苯氧基丁酸衍生物。特别地，公开了在硫醚和羰基之间包含苯基和取代苯基连接基、和在末端酰胺位置包含取代芳基的莫达非尼的硫醚衍生物。
已经公开了其中末端苯基由连接基团限制的其它莫达非尼衍生物。例如，在美国专利5,563,169中，报告了在末端酰胺位置具有芳基的某些占吨基和噻吨基衍生物。
其它占吨基和噻吨基衍生物在Annis，I、Barany，G.，Pept.Proc.Am.Pept.Symp.15th(Meeting Date ，1999(Ellman Reagent的占吨基衍生物的制备，可在肽合成中用作试剂)；Han，Y.、Barany，G.，J.Org.Chem.，41-3848(S-占吨基保护的半胱氨酸衍生物的制备，可在肽合成中用作试剂)；和El-Sakka，I.A.等人，Arch.Pharm.(Weinheim)，，133-135(巯基乙酸的噻吨酚衍生物)中公开。
因此，需要具有有利性质的新的化合物类别。已经发现在本文中称为取代的二芳基甲烷亚硫酰基乙酰胺的一类化合物可用作药物，用于治疗或预防本文中公开的多种疾病或病症。
在一个方面中，本发明涉及多种以下结构所示的新化合物
其中Ar、Y、R1、R2、R4、R5、q和x如本文中定义的；及其立体异构形式、立体异构形式的混合物、或其可药用盐形式，其中构成要素如下定义。
本发明的另一个目的是提供包括本发明的化合物的药用组合物，其中组合物包括一种或多种可药用赋形剂和治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其可药用盐或酯形式。
本发明的另一个目的是提供治疗或预防疾病或病症的方法，包括治疗嗜睡；促进觉醒；治疗帕金森氏病、脑缺血、中风、睡眠呼吸暂1停、摄食障碍；刺激食欲和体重增加；治疗注意力缺乏多动症(ADHD)；在与大脑皮质功能低下有关的病症中增强功能，所述病症包括但不限于抑郁症、精神分裂症、疲劳，特别是与神经疾病有关的疲劳，如多发性硬化、慢性疲劳综合症；和改善认知功能障碍。
取代的苄基硫基烷基的这些和其它目的、特征和优点在专利公开的以下详细说明中公开。
发明的详细说明
在第一实施方案中，提供式(I)的新化合物
及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或可药用盐形式，
Ar为被0-5个R3取代的C6-C10芳基；
被0-5个R3取代的C5-10环烯基；
或被0-5个R3取代的5-14元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、两个、或三个选自N、O、S或Se的杂原子；
Y为被0-3个R20A取代的C1-C6亚烷基；
被0-3个R20A取代的C1-C4亚烷基-Z1-(C1-C4亚烷基)n；或
被0-3个R20A取代的(C1-C4亚烷基)m-Z2-(C1-C4亚烷基)n；
Z1为O、NR10、S、S(＝O)、或S(＝O)2；
Z2为CR21＝CR21、C≡C、被0-3个R20取代的C6-C10亚芳基；被0-3个R20取代的5-10元亚杂芳基；被0-3个R20取代的C3-C6亚环烷基；或被0-3个R20取代的3-6元亚杂环烷基；
R1选自H、C(＝O)NR12R13、C(＝N)NR12R13、OC(＝O)NR12R13、NR21C(＝O)NR12R13、NR21S(＝O)2NR12R13、-(C6-C10芳基)-NR12R13，其中所述芳基被0-3个R20取代；NR21C(＝O)R14、C(＝O)R14、C(＝O)OR11、OC(＝O)R11、和NR21S(＝O)2R11；
R2选自H、F、Cl、Br、I、OR16、OR25、NR17R18、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C(＝O)R16、C(＝O)OR16、OC(＝O)R16、C(＝O)NR17R18、NR15C(＝O)R16、NR15CO2R16、OC(＝O)NR17R18、NR15C(＝S)R16、SR16；S(＝O)R16；和S(＝O)2R16；
或者，两个R2基团可合起来形成亚甲二氧基、亚乙二氧基、或亚丙二氧基；
R3选自H、F、Cl、Br、I、OR16、OCF3、OR25、NR17R18、NHOH、NO2、CN、CF3、CH2OR16、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、C7-C10芳基烷基、C(＝O)R16、C(＝O)OR16、OC(＝O)R16、C(＝O)NR17R18、NR15C(＝O)R16、NR15CO2R16、OC(＝O)NR17R18、NR15C(＝S)R16、SR16；S(＝O)R16；S(＝O)2R16、和NR15S(＝O)2R16；
或者，两个R3基团可合起来形成亚甲二氧基、亚乙二氧基、或亚丙二氧基；
R4和R5在每种情况中各自独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基；
或者，R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成3-7元螺环；
R10选自H、被0-3个R20取代的C1-C6烷基；被0-3个R20取代的C6-C10芳基；C(＝O)R14、SR14、S(＝O)R14、和S(＝O)2R14；
R11在每种情况中独立地选自H、被0-3个R20取代的C1-C6烷基；和被0-3个R20取代的C6-C10芳基；
R12和R13在每种情况中各自独立地选自H、被0-3个R20取代的C1-C6烷基；和被0-3个R20取代的C6-C10芳基；
或者，R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成被0-3个R20取代的3-7元杂环；
R14在每种情况中独立地选自被0-3个R20取代的C1-C6烷基；被0-3个R20取代的C6-C10芳基；和被0-3个R20取代的C7-C10芳基烷基；
R15在每种情况中独立地选自H和C1-C6烷基；
R16在每种情况中独立地选自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基；
R17和R18在每种情况中各自独立地选自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基，或
或者，R17和R18与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环，其中所述3-7元杂环被0-2个氧代基团取代；
R20在每种情况中独立地选自F、Cl、Br、I、OH、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、被0-1个R26取代的苯基、5或6元杂芳基、C7-C10芳基烷基、＝O、C(＝O)R22、C(＝O)OR22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22、SR22；S(＝O)R22；和S(＝O)2R22；
R20A在每种情况中独立地选自F、Cl、Br、OH、OR22、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、被0-1个R26取代的苯基；5或6元杂芳基、和C7-C10芳基烷基；
R21在每种情况中独立地选自H和C1-C6烷基；
R22在每种情况中独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、和C6-C10芳基；
R23和R24在每种情况中各自独立地选自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基，或
或者，R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环；
R25在每种情况中独立地为氨基酸的除去羧基中的羟基之后的残基；
R26在每种情况中独立地选自H、F、Cl、Br、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基；
x为0、1、2、3、或4；
和q为0、1、和2；
前提条件是，
(i)在Y为-CH2-、Ar为被0-5个R3取代的苯基、和-C(R4)(R5)-为-CH(C1-C3烷基)-时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位或间位；
(ii)在Y为-CH2-、R1为H、C(＝O)OR11、或C(＝O)NR12R13；Ar为被0-2个R3取代的苯基、和R3为H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、SCH3、CN、NO2、或亚甲二氧基苯基时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位或间位；
(iii)在Ar为被0-5个R3取代的咪唑并吡啶时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位或间位；
(iv)在Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位的苯并三唑基时，则R1不是H；
(v)在Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位并且Ar为通过氮原子连接于苯环的杂芳基时，则Ar为吡咯基、吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、三唑基、或1，3-二氢异氮杂茚基；
(vi)在Y为-CH2-和Ar为被硝基、甲基、第二个甲基、和C(＝O)OC3H7基团取代的吡啶基时，则R1不是H；
(vii)在Y为-CH2-和Ar为被0-5个R3取代的嘌呤、咪唑并吡啶、二氢咪唑并吡啶或苯并咪唑时，则R1不是H；
(viii)在Ar为被0-2个R3取代的三唑啉酮(triazolinonyl)时，则R1不是H；
(ix)在q为0、Y为-CH2-、和Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位的被0-5个R3取代的苯基时，则R12和R13都不是苯基；
(x)在q为0、R20为氰基、和Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的对位的被0-5个R3取代的苯基时，则R3不是哌嗪基；
(xi)在q为0、和Ar为通过氮原子连接于苯基环的咪唑基时，则R1不是H、C(＝O)OR11、C(＝O)R14、或C(＝O)NHCH3；
(xii)在q为0或1、Y为亚丁基和Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的对位的被0-5个R3取代的苯基时，则R1不是H；
(xiii)在q为0或1、Y为-CH2-、-CH2CH2-、或亚苯基、和Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位的吡咯基时，则R1不是H；
(xiv)在q为0或1、R2为OH、和Ar为苯基或环烯基时，则R1不是H或C(＝O)OR11；
(xv)在q为1、Y为-CH2-、R4为H、R5为H、和Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位的苯基时，则R1不是H；
(xvi)在q为1或2、和Ar为通过氮原子连接于苯基环的咪唑基时，则R1不是H；
(xvii)在q为2时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位或间位；
(xviii)在q为2、Y为-CH2-、R4为H、R5为H、和Ar为1，2-(亚甲二氧基)-苯基时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位；
(xix)在q为2、和Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位的苯基时，则R1不是H；和
(xx)在q为0、和Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位的苯基时，则R1不是H。
在优选的实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物
及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或可药用盐形式，
Ar为被0-5个R3取代的C6-C10芳基；
被0-5个R3取代的C5-C10环烯基；或
被0-5个R3取代的5-14元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、两个、或三个选自N、O、S或Se的杂原子；
Y为被0-3个R20A取代的C1-C6亚烷基；
R1选自H、C(＝O)NR12R13、C(＝N)NR12R13、OC(＝O)NR12R13、NR21C(＝O)NR12R13、NR21S(＝O)2NR12R13、-(C6-C10芳基)-NR12R13，其中所述芳基被0-3个R20取代；NR21C(＝O)R14、C(＝O)R14、C(＝O)OR11、OC(＝O)R11、和NR21S(＝O)2R11；
R2选自H、F、Cl、Br、I、OR16、OR25、NR17R18、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C(＝O)R16、C(＝O)OR16、OC(＝O)R16、C(＝O)NR17R18、NR15C(＝O)R16、NR15CO2R16、OC(＝O)NR17R18、NR15C(＝S)R16、SR16；S(＝O)R16；和S(＝O)2R16；
或者，两个R2基团可合起来形成亚甲二氧基、亚乙二氧基、或亚丙二氧基；
R3选自H、F、Cl、Br、I、OR16、OCF3、OR25、NR17R18、NHOH、NO2、CN、CF3、CH2OR16、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、C7-C10芳基烷基、C(＝O)R16、C(＝O)OR16、OC(＝O)R16、C(＝O)NR17R18、NR15C(＝O)R16、NR15CO2R16、OC(＝O)NR17R18、NR15C(＝S)R16、SR16；S(＝O)R16；S(＝O)2R16、和NR15S(＝O)2R16；
或者，两个R3基团可合起来形成亚甲二氧基、亚乙二氧基、或亚丙二氧基；
R4和R5在每种情况中各自独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基；
或者，R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成3-7元螺环；
R11在每种情况中独立地选自H、被0-3个R20取代的C1-C6烷基；和被0-3个R20取代的C6-C10芳基；
R12和R13在每种情况中各自独立地选自H、被0-3个R20取代的C1-C6烷基和被0-3个R20取代的C6-C10芳基；
或者，R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成被0-3个R20取代的3-7元杂环；
R14在每种情况中独立地选自被0-3个R20取代的C1-C6烷基；被0-3个R20取代的C6-C10芳基；和被0-3个R20取代的C7-C10芳基烷基；
R15在每种情况中独立地选自H和C1-C6烷基；
R16在每种情况中独立地选自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基；
R17和R18在每种情况中各自独立地选自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基，或
或者，R17和R18与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环，其中所述3-7元杂环被0-2个氧代基团取代；
R20在每种情况中独立地选自F、Cl、Br、I、OH、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、被0-1个R26取代的苯基、5或6元杂芳基、C7-C10芳基烷基、＝O、C(＝O)R22、C(＝O)OR22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22、SR22；S(＝O)R22；和S(＝O)2R22；
R20A在每种情况中独立地选自F、Cl、OH、C1-C4烷氧基、CF3、C1-C4烷基、C1-C4烷基-OH、C2-C4烯基、C2-C4炔基、和C3-C5环烷基；
R21在每种情况中独立地选自H和C1-C6烷基；
R22在每种情况中独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、和C6-C10芳基；
R23和R24在每种情况中各自独立地选自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基、或
或者，R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环；
R25在每种情况中独立地为氨基酸的除去羧基中的羟基之后的残基；
R26在每种情况中独立地选自H、F、Cl、Br、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基；
x为O、1、2、3、或4；和
前提条件是，
(i)在Y为-CH2-、Ar为被0-5个R3取代的苯基、和-C(R4)(R5)-为-CH(C1-C3烷基)-时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位或间位；
(ii)在Y为-CH2-、R1为H、C(＝O)OR11、或C(＝O)NR12R13；Ar为被0-2个R3取代的苯基、和R3为H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、SCH3、CN、NO2、或亚甲二氧基苯基时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位或间位；
(iii)在Ar为被0-5个R3取代的咪唑并吡啶时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位或间位；
(iv)在Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位的苯并三唑基时，则R1不是H；
(v)在Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位并且Ar为通过氮原子连接于苯环的杂芳基时，则Ar为吡咯基、吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、三唑基、或1，3-二氢异氮杂茚基；
(vi)在Y为-CH2-和Ar为被硝基、甲基、第二个甲基、和C(＝O)OC3H7基团取代的吡啶基时，则R1不是H；
(vii)在Y为-CH2-和Ar为被0-5个R3取代的嘌呤、咪唑并吡啶、二氢咪唑并吡啶或苯并咪唑时，则R1不是H；
(viii)在Ar为被0-2个R3取代的三唑啉酮时，则R1不是H；
(ix)在q为0、Y为-CH2-、和Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位的被0-5个R3取代的苯基时，则R12和R13都不是苯基；
(x)在q为0、R20为氰基、和Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的对位的被0-5个R3取代的苯基时，则R3不是哌嗪基；
(xi)在q为0、和Ar为通过氮原子连接于苯基环的咪唑基时，则R1不是H、C(＝O)OR11、C(＝O)R14、或C(＝O)NHCH3；
(xii)在q为0或1、Y为亚丁基和Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的对位的被0-5个R3取代的苯基时，则R1不是H；
(xiii)在q为0或1、Y为-CH2-或-CH2CH2-、和Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位的吡咯基时，则R1不是H；
(xiv)在q为0或1、R2为OH、和Ar为苯基或环烯基时，则R1不是H或C(＝O)OR11；
(xv)在q为1、Y为-CH2-、R4为H、R5为H、和Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位的苯基时，则R1不是H；
(xvi)在q为1或2、和Ar为通过氮原子连接于苯基环的咪唑基时，则R1不是H；
(xvii)在q为2时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位或间位；
(xviii)在q为2、Y为-CH2-、R4为H、R5为H、和Ar为1，2-(亚甲二氧基)-苯基时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位；
(xix)在q为2、和Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位的苯基时，则R1不是H；和
(xx)在q为0、和Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位的苯基时，则R1不是H。
在优选的实施方案中，q为1。
在优选的实施方案中，R1为H。
在优选的实施方案中，R1为C(＝O)NR12R13。
在优选的实施方案中，R12和R13各自独立地选自H和被0-3个R20取代的C1-C6烷基。
在优选的实施方案中，R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成被0-3个R20取代的3-7元杂环。
在优选的实施方案中，Y为-CH2-。
在优选的实施方案中，Y为-CH2CH2-。
在优选的实施方案中，R4和R5为H。
在优选的实施方案中，Ar为被0-5个R3取代的苯基。
在优选的实施方案中，Ar为被0-5个R3取代的C5-10环烯基。
在优选的实施方案中，Ar为被0-5个R3取代的5-14元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、两个、或三个选自N、O、S或Se的杂原子。
在优选的实施方案中，Ar为被0-5个R3取代的5-14元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、两个、或三个选自N、O、S或Se的杂原子；其中所述5-14元杂芳基选自苯并氧硫杂环己二烯基、喹啉基、异?唑基、噻吩基、苯并噻吩基、(1，1-二氧代)-苯并噻吩基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基、亚硒酰基、1，3-二氢-异氮杂茚基、吡咯基、和2-苯并[1，4]二?烯。
在优选的实施方案中，Ar位于在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位。
在优选的实施方案中，Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位。
在优选的实施方案中，Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的对位。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(Ia)的新化合物
及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或可药用盐形式。在另一个优选实施方案中，本发明提供式(Ib)的新化合物
及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或可药用盐形式。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(Ic)的新化合物
及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或可药用盐形式。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(Id)的新化合物
及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或可药用盐形式。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(Ie)的新化合物
及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或可药用盐形式，
Ar为被0-5个R3取代的C6-C10芳基；
被0-5个R3取代的C5-10环烯基；或
被0-5个R3取代的5-14元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、两个、或三个选自N、O、S或Se的杂原子；
R2选自H、F、Cl、Br、I、OR16、NR17R18、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C(＝O)R16、C(＝O)OR16、OC(＝O)R16、C(＝O)NR17R18、NHC(＝O)R16、NHCO2R16、OC(＝O)NR17R18、NHC(＝S)R16、SR16；S(＝O)R16；和S(＝O)2R16；
或者，两个R2基团可合起来形成亚甲二氧基、亚乙二氧基、或亚丙二氧基；
R3选自H、F、Cl、Br、I、OR16、OCF3、NR17R18、NHOH、NO2、CN、CF3、CH2OR16、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、C7-C10芳基烷基、C(＝O)R16、C(＝O)OR16、OC(＝O)R16、C(＝O)NR17R18、NHC(＝O)R16、NHCO2R16、OC(＝O)NR17R18、NHC(＝S)R16、SR16；S(＝O)R16；S(＝O)2R16、和NHS(＝O)2R16；
或者，两个R3基团可合起来形成亚甲二氧基、亚乙二氧基、或亚丙二氧基；
R12和R13在每种情况中各自独立地选自H、被0-3个R20取代的C1-C6烷基和被0-3个R20取代的C6-C10芳基；
或者，R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成被0-3个R20取代的3-7元杂环；
R16在每种情况中独立地选自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基；
R17和R18在每种情况中各自独立地选自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基，或
或者，R17和R18与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环，其中所述3-7元杂环被0-2个氧代基团取代；
R20在每种情况中独立地选自F、Cl、Br、I、OH、OR22、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、被0-1个R26取代的苯基、5或6元杂芳基、C7-C10芳基烷基、＝O、C(＝O)R22、C(＝O)OR22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NHC(＝O)R22、NHCO2R22、OC(＝O)NR23R24、NHC(＝S)R22、SR22；S(＝O)R22；和S(＝O)2R22；
R22在每种情况中独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷基-OH、和C6-C10芳基；
R23和R24在每种情况中各自独立地选自H、C1-C4烷基、和C6-C10芳基，或
或者，R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环；
R26在每种情况中独立地选自H、F、Cl、Br、C1-C4烷基、和C1-C4烷氧基；和
x为0、1、2、3、或4；
前提条件是，
(ii)在Ar为被0-2个R3取代的苯基、和R3为H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、SCH3、CN、NO2、或亚甲二氧基苯基时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位或间位；
(iii)在Ar为被0-5个R3取代的咪唑并吡啶时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位或间位；和
(v)在Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位并且Ar为通过氮原子连接于苯环的杂芳基时，则Ar为吡咯基、吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、三唑基、或1，3-二氢异氮杂茚基。
在另一个优选实施方案中，R12和R13各自独立地选自H和被0-3个R20取代的C1-C6烷基。
在另一个优选实施方案中，R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成被0-3个R20取代的3-7元杂环。
在另一个优选实施方案中，Ar为被0-5个R3取代的苯基。
在另一个优选实施方案中，Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位或间位的被0-5个R3取代的苯基。
在另一个优选实施方案中，Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位的被0-5个R3取代的苯基。
在另一个优选实施方案中，Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位的被0-5个R3取代的苯基。
在另一个优选实施方案中，Ar为被0-5个R3取代的C5-10环烯基。
在另一个优选实施方案中，Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位或间位的被0-5个R3取代的C5-C10环烯基。
在另一个优选实施方案中，Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位的被0-5个R3取代的C5-10环烯基。
在另一个优选实施方案中，Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位的被0-5个R3取代的C5-10环烯基。
在另一个优选实施方案中，Ar为被0-5个R3取代的5-14元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、两个、或三个选自N、O、S或Se的杂原子；其中所述5-14元杂芳基选自苯并氧硫杂环己二烯基、喹啉基、异?唑基、噻吩基、苯并噻吩基、(1，1-二氧代)-苯并噻吩基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基、亚硒酰基、1，3-二氢-异氮杂茚基、吡咯基、和2-苯并[1，4]二?烯。
在另一个优选实施方案中，Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位的被0-5个R3取代的5-14元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、两个、或三个选自N、O、S或Se的杂原子。
在另一个优选实施方案中，Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位的被0-5个R3取代的5-14元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、两个、或三个选自N、O、S或Se的杂原子。
在另一个优选实施方案中，式(If)的化合物
及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或可药用盐形式。
在另一个优选实施方案中，式(Ig)的化合物
及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或可药用盐形式。
在另一个优选实施方案中，式(Ih)的化合物
及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或可药用盐形式。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(Ie)的新化合物，其中Ar为被0-5个R3取代的苯基，并且其中所述Ar基团位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物
及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或可药用盐形式，
Ar为被0-5个R3取代的C6-C10芳基；
被0-5个R3取代的C5-10环烯基；或
被0-5个R3取代的5-10元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、两个、或三个选自N、O、或S的杂原子，其中所述5-10元杂芳基选自喹啉基、异?唑基、噻吩基、苯并噻吩基、(1，1-二氧代)-苯并噻吩基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基、亚硒酰基、1，3-二氢-异氮杂茚基、吡咯基、和2-苯并[1，4]二?烯；
Y为被0-1个R20A取代的C1-C3亚烷基；
R1选自H、C(＝O)NR12R13、和C(＝O)OR11；
R2选自H、F、Cl、Br、C1-C4烷氧基、CN、CF3、C1-C4烷基；
或者，两个R2基团可合起来形成亚甲二氧基、亚乙二氧基、或亚丙二氧基；
R3选自H、F、Cl、Br、OR16、OCF3、NR17R18、NHOH、NO2、CN、CF3、CH2OR16、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、C7-C10芳基烷基、C(＝O)R16、C(＝O)OR16、OC(＝O)R16、C(＝O)NR17R18、NHC(＝O)R16、NHCO2R16、OC(＝O)NR17R18、NHC(＝S)R16、SR16；S(＝O)R16；S(＝O)2R16、和NHS(＝O)2R16；
或者，两个R3基团可合起来形成亚甲二氧基、亚乙二氧基、或亚丙二氧基；
R4和R5在每种情况中各自独立地选自H、甲基、和乙基；
R11在每种情况中独立地选自H、被0-3个R20取代的C1-C6烷基；和被0-3个R20取代的C6-C10芳基；
R12和R13在每种情况中各自独立地选自H、被0-3个R20取代的C1-C6烷基和被0-3个R20取代的C6-C10芳基；
或者，R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成被0-3个R20取代的3-7元杂环；
R16在每种情况中独立地选自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基；
R17和R18在每种情况中各自独立地选自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基，或
或者，R17和R18与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环，其中所述3-7元杂环被0-2个氧代基团取代；
R20在每种情况中独立地选自F、Cl、Br、OH、OR22、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、被0-1个R26取代的苯基、5或6元杂芳基、C7-C10芳基烷基、＝O、C(＝O)R22、C(＝O)OR22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NHC(＝O)R22、NHCO2R22、OC(＝O)NR23R24、NHC(＝S)R22、SR22；S(＝O)R22；和S(＝O)2R22；
R20A在每种情况中独立地选自F、Cl、OH、甲氧基、乙氧基、甲基、和乙基；
R22在每种情况中独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、和C6-C10芳基；
R23和R24在每种情况中各自独立地选自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基，或
或者，R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环；
R26在每种情况中独立地选自H、F、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基；
x为0、1、2、3、或4；和
前提条件是，
(i)在Y为-CH2-、Ar为被0-5个R3取代的苯基、和-C(R4)(R5)-为-CH(C1-C3烷基)-时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位或间位；
(ii)在Y为-CH2-、R1为H、C(＝O)OR11、或C(＝O)NR12R13；Ar为被0-2个R3取代的苯基、和R3为H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、SCH3、CN、NO2、或亚甲二氧基苯基时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位或间位；
(v)在Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位并且Ar为通过氮原子连接于苯环的杂芳基时，则Ar为吡咯基、吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、三唑基、或1，3-二氢异氮杂茚基；
(vi)在Y为-CH2-和Ar为被硝基、甲基、第二个甲基、和C(＝O)OC3H7基团取代的吡啶基时，则R1不是H；
(xiii)在q为0或1、Y为-CH2-或-CH2CH2-、和Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位的吡咯基时，则R1不是H；
(xv)在q为1、Y为-CH2-、R4为H、R5为H、和Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位的苯基时，则R1不是H；和
(xvii)在q为2时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位或间位；
(xviii)在q为2、Y为-CH2-、R4为H、R5为H、和Ar为1，2-(亚甲二氧基)-苯基时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位；和
(xix)在q为2、和Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位的苯基时，则R1不是H。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其中q为1。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其中q为1；和Y为-CH2-、-CH(OCH3)-、或-CH2CH2-。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其中q为1；Y为-CH2-、-CH(OCH3)-、或-CH2CH2-；和R1为C(＝O)NR12R13。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其中q为1；Y为-CH2-、-CH(OCH3)-、或-CH2CH2-；和R1为C(＝O)NH2。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其中Ar基团位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位；
Ar为被0-5个R3取代的C6-C10芳基；
被0-5个R3取代的C5-C10环烯基；或
被0-5个R3取代的5-10元杂芳基，其中所述芳基、环烯基、和杂芳基选自苯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、萘基、喹啉基、异?唑基、噻吩基、苯并噻吩基、(1，1-二氧代)-苯并噻吩基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基、亚硒酰基、1，3-二氢-异氮杂茚基、或2-苯并[1，4]二?烯；
R1为C(＝O)NR12R13；
及其可药用盐形式。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其中Ar基团位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位；和q为1。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其中Ar基团位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位；q为1，和Ar为被0-5个R3取代的苯基。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其中Ar基团位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位；q为1；Ar为被0-5个R3取代的苯基；和Y为-CH2-、-CH(OCH3)-、或-CH2CH2-。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其中Ar基团位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位；q为1；Y为-CH2-、-CH(OCH3)-、或-CH2CH2-；Ar为被0-3个R3取代的苯基；和R3选自F、Cl、和Br。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其中Ar基团位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位；q为1；Y为-CH2-、-CH(OCH3)-、或-CH2CH2-；Ar为被0-3个R3取代的苯基，R3选自F、Cl、和Br；和R1为C(＝O)NH2。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其中Ar基团位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位；
Ar为被0-5个R3取代的C6-C10芳基；
被0-5个R3取代的C5-10环烯基；或
被0-5个R3取代的5-10元杂芳基，其中所述芳基、环烯基、和杂芳基选自苯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、萘基、喹啉基、异?唑基、噻吩基、苯并噻吩基、(1，1-二氧代)-苯并噻吩基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基、亚硒酰基、1，3-二氢-异氮杂茚基、吡咯基、或2-苯并[1，4]二?烯；
R1为H或C(＝O)NR12R13；
及其可药用盐形式。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其中Ar基团位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位；q为1；和R1为C(＝O)NR12R13。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其中Ar基团位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位；q为1；Ar为被0-5个R3取代的苯基；和R1为C(＝O)NR12R13。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其中Ar基团位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位；q为1，Ar为被0-5个R3取代的苯基；Y为-CH2-、-CH(OCH3)-、或-CH2CH2-；和R1为C(＝O)NR12R13。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其中Ar基团位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位；q为1；Y为-CH2-、-CH(OCH3)-、或-CH2CH2-；Ar为被0-3个R3取代的苯基，R3选自F、Cl、和Br；和R1为C(＝O)NR12R13。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其中Ar基团位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位；q为1；Y为-CH2-、-CH(OCH3)-、或-CH2CH2-；Ar为被0-3个R3取代的苯基，R3选自F、Cl、和Br；和R1为C(＝O)NH2。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物
及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或可药用盐形式，
Ar为被0-3个R3取代的C6-C10芳基；
被0-3个R3取代的C5-C10环烯基；或
被0-1个R3取代的5-10元杂芳基；其中所述芳基、环烯基、或杂芳基选自苯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、萘基、喹啉基、异?唑基、噻吩基、苯并噻吩基、(1，1-二氧代)-苯并噻吩基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基、亚硒酰基、1，3-二氢-异氮杂茚基、吡咯基、和2-苯并[1，4]二?烯；
Y为-CH2-、-CH(OCH3)-、或-CH2CH2-；
R1选自H、C(＝O)NR12R13、和C(＝O)OR11；
R2选自H、Cl、F、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、和丙基；
或者，两个R2基团可合起来形成亚甲二氧基；
R3选自H、F、Cl、Br、CF3、氰基、OCF3、NO2、OH、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CH2＝CH2、吗啉基、OR16、NR17R18、CH2OR16、C(＝O)R16、C(＝O)OR16、C(＝O)NR17R18、SR16；S(＝O)R16；S(＝O)2R16、和NHS(＝O)2R16；
或者，两个R3基团可合起来形成亚甲二氧基、亚乙二氧基、或亚丙二氧基；
R11在每种情况中独立地选自H和被0-3个R20取代的C1-C6烷基；
R12和R13在每种情况中各自独立地选自H、和被0-1个R20取代的C1-C3烷基；其中所述烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
或者，R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成被0-3个R20取代的3-7元杂环；其中所述3-7元杂环选自吗啉基、哌嗪基、氮杂环丁基、哌啶基、和吡咯烷基；
R16在每种情况中独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、和苯基；
R17和R18在每种情况中各自独立地选自H、甲基、和乙基；或
或者，R17和R18与它们所连接的氮原子一起形成选自哌啶基、(4-氧代)-哌啶基和吗啉基的3-7元杂环；
R20在每种情况中独立地选自F、Cl、OH、CN、CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CH2CH2OH、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡啶基、和吡咯烷基、OR22、NR23R24、C(＝O)R22、C(＝O)OR22、C(＝O)NR23R24、和被0-1个R26取代的苯基；
R22在每种情况中独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、和CH2CH2OH；
R23和R24在每种情况中各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、和苯基；
R26在每种情况中独立地选自H、F、甲基、乙基、丙基、甲氧基、和乙氧基；
x为0、1、或2；和
前提条件是，
(ii)在Y为-CH2-、R1为H、C(＝O)OR11、或C(＝O)NR12R13；Ar为被0-2个R3取代的苯基、和R3为H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、SCH3、CN、NO2、或亚甲二氧基苯基时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位或间位；
(v)在Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位并且Ar为通过氮原子连接于苯环的杂芳基时，则Ar为吡咯基、吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、三唑基、或1，3-二氢异氮杂茚基；
(vi)在Y为-CH2-和Ar为被硝基、甲基、第二个甲基、和C(＝O)OC3H7基团取代的吡啶基时，则R1不是H；
(xiii)在q为1、Y为-CH2-或-CH2CH2-、和Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位的吡咯基时，则R1不是H；
(xv)在q为1、Y为-CH2-、R4为H、R5为H、和Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位的苯基时，则R1不是H；
(xvii)在q为2时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位或间位；
(xviii)在q为2、Y为-CH2-、R4为H、R5为H、和Ar为1，2-(亚甲二氧基)-苯基时，则Ar位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位；和
(xix)在q为2、和Ar为在核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位的苯基时，则R1不是H。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其中Ar基团位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位，q为1，Ar为被0-3个R3取代的苯基，和R1为C(＝O)NR12R13，及其可药用盐形式。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其中Ar基团位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的邻位，q为1，Y为-CH2-，Ar为被0-3个R3取代的苯基，R1为C(＝O)NR12R13，和R3选自F、Cl、和Br，及其可药用盐形式。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其中Ar基团位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位，q为1，Ar为被0-3个R3取代的苯基，和R1为C(＝O)NR12R13，及其可药用盐形式。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其中Ar基团位于核心苯环上-C(R4)(R5)-取代基的间位，q为1，Y为-CH2-，Ar为被0-3个R3取代的苯基，R1为C(＝O)NR12R13，和R3选自F、Cl、和Br，及其可药用盐形式。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其选自以下实施例
实施例1； 实施例2； 实施例3；
实施例4； 实施例5； 实施例6； 实施例7；
实施例8； 实施例9； 实施例10；实施例11；
实施例12；实施例13；实施例14；实施例15；
实施例16；实施例17；实施例18；实施例19；
实施例20；实施例21；实施例22；实施例23；
实施例24；实施例25；实施例26；实施例27；
实施例28；实施例29；实施例30；实施例31；
实施例32；实施例33；实施例34；实施例35；
实施例36；实施例37；实施例38；实施例39；
实施例40；实施例41；实施例42；实施例43；
实施例44；实施例45；实施例46；实施例47；
实施例48；实施例49；实施例50；实施例51；
实施例52；实施例53；实施例54；实施例55；
实施例56；实施例57；实施例58；实施例59；
实施例60；实施例61； 实施例62； 实施例63；
实施例64；实施例65； 实施例66； 实施例67；
实施例68；实施例69； 实施例70； 实施例71；
实施例72；实施例73； 实施例74； 实施例75；
实施例76；实施例77； 实施例78； 实施例79；
实施例80；实施例81； 实施例82； 实施例83；
实施例84；实施例85； 实施例86； 实施例87；
实施例88；实施例89； 实施例90； 实施例91；
实施例92；实施例93； 实施例94； 实施例95；
实施例96；实施例97； 实施例98； 实施例99；
实施例100；
实施例101；实施例102；实施例103；
实施例104；
实施例105；实施例106；实施例107；
实施例108；
实施例109；实施例110；实施例111；
实施例112；
实施例113；实施例114；实施例115；
实施例116；
实施例117；实施例118；实施例119；
实施例120；
实施例121；实施例122；实施例123；
实施例124；
实施例125；实施例126；实施例127；
实施例128；
实施例129；实施例130；实施例131；
实施例132；
实施例133；实施例134；实施例135；
实施例136；
实施例137；实施例138；实施例139；
实施例140；
实施例141；实施例142；实施例143；
实施例144；
实施例145；实施例146；实施例147；
实施例148；
实施例149；实施例150；实施例151；
实施例152；
实施例153；实施例154；实施例155；
实施例156；
实施例157；实施例158；实施例159；
实施例160；
实施例161；实施例162；实施例163；
实施例164；
实施例165；实施例166；实施例167；
实施例168；
实施例169；实施例170；实施例171；
实施例172；
实施例173；实施例174；实施例175；
实施例176；实施例177；实施例178；实施例179；
实施例180；实施例181；实施例182；实施例183；
实施例184；实施例185；实施例186；实施例187；
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实施例216；实施例217；实施例218；实施例219；
实施例220；实施例221；实施例222；实施例223；
实施例224；实施例225；实施例226；实施例227；
实施例228；实施例229；实施例230；实施例231；
实施例232；实施例233；实施例234；实施例235；
实施例236；实施例237；实施例238；实施例239；
实施例240；实施例241；实施例242；实施例243；
实施例244；实施例245；实施例246；实施例247；
实施例248；实施例249；实施例250；实施例251；
实施例252；实施例253；实施例254；实施例255；
实施例256；实施例257；实施例258；实施例259；
实施例260；实施例261；实施例262；实施例263；
实施例264；实施例265；实施例266；实施例267；
实施例268；实施例269；实施例270；实施例271；
实施例272；实施例273；实施例274；实施例275；
实施例276；实施例277；实施例278；实施例279；
实施例280；实施例281；实施例282；实施例283；
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实施例288；实施例289；实施例290；实施例291；
实施例292；实施例293；实施例294；实施例295；
实施例296；实施例297；实施例298；实施例299；
实施例300；实施例301；实施例302；实施例303；
实施例304；实施例305；实施例306；实施例307；
实施例308；实施例309；实施例310；实施例311；
实施例312；实施例313；实施例314；实施例315；
实施例316；实施例317；实施例318；实施例319；
实施例320；实施例321；实施例322；实施例323；
实施例324；实施例325；实施例326；实施例327；
实施例328；实施例329；实施例330；实施例331；
实施例332；实施例333；实施例334；实施例335；
实施例336；实施例337；实施例338；实施例339；
实施例340；实施例341；实施例342；实施例343；
实施例344；实施例345；实施例346；实施例347；
实施例348；实施例349；实施例350；实施例351；
实施例352；实施例353；实施例354；实施例355；
实施例356；实施例357；实施例358；实施例359；
实施例360；实施例361；实施例362；实施例363；
实施例364；实施例365；实施例366；实施例367；
实施例368；实施例369；实施例370；实施例371；
实施例372；实施例373；实施例374；实施例375；
实施例376；实施例377；实施例378；实施例379；
实施例380；实施例381；实施例382；实施例383；
实施例384；实施例385；实施例386；实施例387；
实施例388；实施例389；实施例390；实施例391；
实施例392；实施例393；实施例394；实施例395；
实施例396；实施例397；实施例398；实施例399；
实施例400；实施例401；实施例402；实施例403；
实施例404；实施例405；实施例406；实施例407；
实施例408；实施例409；实施例410；实施例411；
实施例412；实施例413；实施例414；实施例415；
实施例416；实施例417；实施例418；实施例419；
实施例420；实施例421；实施例422；实施例423；
实施例424；实施例425；实施例426；实施例427；
实施例428；实施例429；实施例430；实施例431；
实施例432；实施例433；和 实施例434；
及其可药用盐形式。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其选自以下实施例
实施例436；实施例437；实施例438；实施例439；
实施例440；实施例441；实施例442；实施例443；
实施例444；实施例445
实施例446；和
实施例447；
及其可药用盐形式。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其选自其中Ar为被取代的和未被取代的苯基的实施例。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其选自其中Ar为被取代的和未被取代的环烯基的实施例。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其选自其中Ar为被取代的和未被取代的杂芳基的实施例。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)的新化合物，其选自其中Ar为被取代的和未被取代的杂芳基的实施例，其中杂芳基为以下之一喹啉基、异?唑基、噻吩基、苯并噻吩基、(1，1-二氧代)-苯并噻吩基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基、亚硒酰基、1，3-二氢-异氮杂茚基、吡咯基、或2-苯并[1，4]二?烯。
在第二实施方案中，本发明提供治疗疾病的方法，包括对有需要的主体给药治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。在优选的实施方案中，本发明提供治疗或预防疾病或病症的方法，包括治疗嗜睡；促进觉醒；治疗帕金森氏病、脑缺血、中风、睡眠呼吸暂停、摄食障碍；刺激食欲和体重增加；治疗注意力缺乏多动症(ADHD)；在与大脑皮质的功能低下有关的病症中增强功能，所述病症包括但不限于抑郁症、精神分裂症、疲劳，特别是与神经病有关的疲劳，如多发性硬化、慢性疲劳综合症；和改善认知功能障碍。
在优选的第二实施方案中，本发明提供治疗哺乳动物的与发作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暂停、或倒班工作睡眠障碍有关的嗜睡；帕金森氏病；阿尔茨海默氏病；注意力缺乏障碍；注意力缺乏多动症；抑郁症；或疲劳的方法，包括对所述哺乳动物给药治疗有效量的式(I)的化合物及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或可药用盐形式
Ar为被0-5个R3取代的C6-C10芳基；
被0-5个R3取代的C5-10环烯基；
或被0-5个R3取代的5-14元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、两个、或三个选自N、O、S或Se的杂原子；
Y为被0-3个R20A取代的C1-C6亚烷基；
被0-3个R20A取代的C1-C4亚烷基-Z1-(C1-C4亚烷基)n；或
被0-3个R20A取代的(C1-C4亚烷基)m-Z2-(C1-C4亚烷基)n；
Z1为O、NR10、S、S(＝O)、或S(O)2；
Z2为CR21＝CR21、C≡C、被0-3个R20取代的C6-C10亚芳基；被0-3个R20取代的5-10元亚杂芳基；被0-3个R20取代的C3-C6亚环烷基；或被0-3个R20取代的3-6元杂亚环烷基；
R1选自H、C(O)NR12R13、C(＝N)NR12R13、OC(O)NR12R13、NR21C(O)NR12R13、NR21S(O)2NR12R13、-(C6-C10芳基)-NR12R13，其中所述芳基被0-3个R20取代；NR21C(O)R14、C(O)R14、C(＝O)OR11、OC(＝O)R11、和NR21S(O)2R11；
R2选自H、F、Cl、Br、I、OR16、OR25、NR17R18、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C(＝O)R16、C(＝O)OR16、OC(＝O)R16、C(＝O)NR17R18、NR15C(＝O)R16、NR15CO2R16、OC(＝O)NR17R18、NR15C(＝S)R16、SR16；S(＝O)R16；和S(＝O)2R16；
或者，两个R2基团可合起来形成亚甲二氧基、亚乙二氧基、或亚丙二氧基；
R3选自H、F、Cl、Br、I、OR16、OCF3、OR25、NR17R18、NHOH、NO2、CN、CF3、CH2OR16、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、C7-C10芳基烷基、C(＝O)R16、C(＝O)OR16、OC(＝O)R16、C(＝O)NR17R18、NR15C(＝O)R16、NR15CO2R16、OC(＝O)NR17R18、NR15C(＝S)R16、SR16；S(＝O)R16；S(＝O)2R16、和NR15S(＝O)2R16；
或者，两个R3基团可合起来形成亚甲二氧基、亚乙二氧基、或亚丙二氧基；
R4和R5在每种情况中各自独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基；
或者，R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成3-7元螺环；
R10选自H、被0-3个R20取代的C1-C6烷基；被0-3个R20取代的C6-C10芳基；C(＝O)R14、SR14、S(＝O)R14、和S(＝O)2R14；
R11在每种情况中独立地选自H、被0-3个R20取代的C1-C6烷基；和被0-3个R20取代的C6-C10芳基；
R12和R13在每种情况中各自独立地选自H、被0-3个R20取代的C1-C6烷基；和被0-3个R20取代的C6-C10芳基；
或者，R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成被0-3个R20取代的3-7元杂环；
R14在每种情况中独立地选自被0-3个R20取代的C1-C6烷基；被0-3个R20取代的C6-C10芳基；和被0-3个R20取代的C7-C10芳基烷基；
R15在每种情况中独立地选自H和C1-C6烷基；
R16在每种情况中独立地选自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基；
R17和R18在每种情况中各自独立地选自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基，或
或者，R17和R18与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环，其中所述3-7元杂环被0-2个氧代基团取代；
R20在每种情况中独立地选自F、Cl、Br、I、OH、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、被0-1个R26取代的苯基、5或6元杂芳基、C7-C10芳基烷基、＝O、C(＝O)R22、C(＝O)OR22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22、SR22；S(＝O)R22；和S(＝O)2R22；
R20A在每种情况中独立地选自F、Cl、Br、OH、OR22、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、被0-1个R26取代的苯基；5或6元杂芳基、和C7-C10芳基烷基；
R21在每种情况中独立地选自H和C1-C6烷基；
R22在每种情况中独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、和C6-C10芳基；
R23和R24在每种情况中各自独立地选自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基，或
或者，R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环；
R25在每种情况中独立地为氨基酸的除去羧基中的羟基之后的残基；
R26在每种情况中独立地选自H、F、Cl、Br、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基；
x为0、1、2、3、或4；和
q为0、1、和2。
在另一个优选的第二实施方案中，本发明提供治疗哺乳动物的影响睡眠的疾病或病症的方法，包括对所述哺乳动物给药治疗有效量的式(I)的化合物以促进觉醒。
在另一个优选的第二实施方案中，本发明提供治疗哺乳动物的神经疾病或病症的方法，包括对所述哺乳动物给药治疗有效量的式(I)的化合物，其中所述神经疾病或病症选自帕金森氏病；阿尔茨海默氏病；注意力缺乏障碍；注意力缺乏多动症；抑郁症；和与神经疾病或病症有关的疲劳。
在另一个优选的第二实施方案中，本发明提供其中化合物被给药用于治疗与发作性睡病有关的嗜睡的方法。
在第三实施方案中，本发明提供药用组合物，其包括式(I)的化合物或其可药用盐或酯形式、和一种或多种可药用赋形剂。
在优选的第三实施方案中，本发明提供药用组合物，其包括治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐或酯形式、和一种或多种可药用赋形剂。
在第四实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其可药用盐在生产用于治疗疾病或病症的药物中的应用。
取代的二芳基甲烷亚硫酰基乙酰胺衍生物的这些和其它目的、特征和优点在专利公开的以下详细说明中公开。
本文中包含的以下术语和表达定义如下
如本文中使用的，术语“约”是指给定值的±10％的数值范围。例如，短语“约50mg”包括50mg的±10％，或为45到55mg。
如本文中使用的，“x-y”或“x到y”形式的数值范围包括整数x、y、和其间的整数。例如，短语“1-6”或“1到6”意在包括整数1、2、3、4、5和6。优选的实施方案包括该范围中的每个单个整数，以及整数的再组合。例如，优选的整数“1-6”可以包括1、2、3、4、5、6、1-2、1-3、1-4、1-5、2-3、2-4、2-5、或2-6等。
如本文中使用的，“稳定化合物”或“稳定结构”是指足够坚固从而可经受得住从反应混合物分离为有用的纯度并且优选能够配制成有效治疗剂的化合物的操作。本发明只涉及稳定化合物。
如本文中使用的，术语“烷基”是指具有1到8个碳原子的直链、或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、己基等。含烷基的基团如烷氧基、烷氧基羰基、和烷基氨基羰基中的烷基部分具有与上述定义的烷基相同的含义。低级烷基，其为优选的，是包含1到4个碳的上述定义的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。命名如“C1-C4烷基”是指包含1到4个碳原子的烷基。
如本文中使用的，术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的2到6个碳原子的直链或支链烃。命名“C2-C6烯基”是指包含2到6个碳原子的烯基。烯基的例子包括但不限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、戊烯基、2，4-戊二烯基等。优选的烯基包括乙烯基和丙烯基。
如本文中使用的，术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的2到6个碳原子的直链或支链烃。命名“C2-C6炔基”是指包含2到6个碳原子的炔基。其例子包括但不限于乙炔基、丙炔基、异丙炔基、3，5-己二炔基等。
如本文中使用的，术语“亚烷基”是指被取代或未被取代的、支链或直链的1到6个碳原子的烃，其通过除去两个氢原子形成。命名如“C1-C4亚烷基”是指包含1到4个碳原子的亚烷基。其例子包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、1，1-亚乙基(-CH(CH3)-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)、1，1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
如本文中使用的，术语“亚环烷基”是指包含3到10个碳原子的饱和或部分饱和的单或双环的烷基环系统，其通过除去两个氢原子形成。命名如“C3-C6亚环烷基”是指包含3到6个环碳原子的环烷基。优选的亚环烷基包括包含3、4、5或6个环碳原子的那些。亚环烷基的例子包括如亚环丙基(-C3H4-)、亚环丁基(-C4H6-)、亚环戊基(-C5H8-)、亚环戊烯基(-C5H6-)、亚环己基(-C6H10-)、和亚环己烯基(-C6H8-)。
如本文中使用的，术语“亚苯基”除去另一个氢原子的苯基，即具有(-C6H4-)的结构的部分。
如本文中使用的，术语“碳环”、“碳环的”、或“碳环基”是指被取代或未被取代的、稳定的单环或双环烃环系统，其为饱和、部分饱和或不饱和的，并且包含3到10个环碳原子。因此，碳环基团可为芳香族的或非芳香族的，并且包括本文中定义的环烷基和芳基化合物。连接碳环基团的环内碳原子的键可为单键、双键、三键、或为稠合的芳香族一部分。
如本文中使用的，术语“环烷基”是指包含3到10个碳原子的、饱和或部分饱和的、单或双环的烷基环系统。命名如“C3-C7环烷基”是指包含3到7个环碳原子的环烷基。优选的环烷基包括包含3、4、5、6或7个环碳原子的那些。更优选的环烷基包括包含3、4、5或6个环碳原子的那些。环烷基的例子包括基团如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、蒎烯基和金刚烷基。
如本文中使用的，术语“环烯基”是指包含5到10个碳原子的部分不饱和的单或双环的烯基环系统。命名如“C5-C10环烯基”是指包含5到10个环碳原子和一个或多个双键的环烯基。优选的环烯基包括包含5或7个环碳原子的那些。环烯基的例子包括基团如环戊烯基、环己烯基、和环庚烯基。
如本文中使用的，术语“芳基”是指具有6到12个环碳原子的被取代或未被取代的、单或双环的芳香族烃环系统。其例子包括苯基和萘基。优选的芳基包括未被取代的或被取代的苯基和萘基。“芳基”的定义内包括稠合的环系统，包括例如其中芳香环稠合于环烷基环的环系统。这种稠合环系统的例子包括例如1，2-二氢化茚、茚、和四氢化萘。
如本文中使用的，术语“亚芳基”是指除去另一个氢原子的芳基，即通过两个碳原子结合的芳基，例如亚苯基。
如本文中使用的，术语“亚杂芳基”是指除去另一个氢原子的杂芳基，即通过两个碳原子结合的杂芳基，例如呋喃-2，5-二基；或通过碳原子和氮原子结合的杂芳基，例如吡咯-1，2-二基。
如本文中使用的，术语“亚杂环烷基”是指除去另一个氢原子的杂环烷基，即通过两个碳原子结合的杂环烷基或通过碳原子和氮原子结合的杂环烷基。
如本文中使用的，术语“杂环”、“杂环的”、或“杂环基”是指被取代或未被取代的碳环基团，其中环部分包括至少一到四个杂原子，例如O、N、或S。氮和硫杂原子可任选地被氧化，并且在非芳香环中，氮可以任选地被取代。杂环意在包括杂芳基和杂环烷基。杂环基的例子包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、异?唑基、?唑基、氧硫杂环戊二烯基、?二唑基、三唑基、?三唑基、呋咱基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基、异氮杂茚基、吲唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、硫茚基、苯并?唑基、苯并异?唑基、1，2-二氮杂萘基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、和喹喔啉基，以及吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、pyrazalinyl、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、二硫杂环戊基、氧硫杂环戊二烯基、二?唑基、?噻唑基、吡喃基、?嗪基、?噻嗪基、和?二嗪基。3-7元杂环基的例子包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、异?唑基、?唑基、氧硫杂环戊二烯基、?二唑基、三唑基、?三唑基、呋咱基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、和三嗪基，以及吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、pyrazalinyl、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、二硫杂环戊基、氧硫杂环戊二烯基、二?唑基、?噻唑基、吡喃基、?噻嗪基和?二嗪基。
如本文中使用的，术语“杂环烷基”是指其中一个、两个和三个环碳原子被杂原子-O-、-N-、或-S-代替的3到7元环烷基。杂环烷基的例子包括吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、pyrazalinyl、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、二硫杂环戊二烯基、氧硫杂环戊二烯基、二?唑基、?噻唑基、吡喃基、?噻嗪基、和?二嗪基。
如本文中使用的，术语“杂芳基”是指其中一个、两个、三个或四个环碳原子被杂原子如-O-、-N-、-S-、或-Se-代替的包含5到14个环碳原子的芳香族基团。杂芳基的例子包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、异?唑基、?唑基、氧硫杂环戊二烯基、?二唑基、三唑基、?三唑基、呋咱基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、甲基吡啶基、吲哚基、异氮杂茚基、吲唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、硫茚基、苯并?唑基、苯并异?唑基、1，2-二氮杂萘基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、和喹喔啉基。在“杂芳基”的定义内包括稠合的环系统，包括例如其中芳香环稠合于杂环烷基环的环系统。这种稠合的环系统的例子包括例如邻苯二甲酰亚胺、邻苯二甲酸酐、二氢吲哚、二氢异吲哚、四氢异喹啉、二氢苯并吡喃、异二氢苯并吡喃、苯并吡喃、和异苯并吡喃。
如本文中使用的，术语“芳基烷基”是指被芳基取代的烷基。命名“C7-C10芳基烷基”是指被芳基取代的烷基，其组合包含7到10个碳原子。芳基烷基的例子包括但不限于苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、二苯基甲基、三苯基甲基、二苯基乙基、萘基甲基等。优选的芳基烷基的例子包括但不限于苄基和苯乙基。
如本文中使用的，术语“氨基酸”是指同时包含氨基和羧基的基团。氨基酸的实施方案包括α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸。α-氨基酸具有通式HOOC-CH(侧链)-NH2。在某些实施方案中，用于本发明化合物的取代基包括氨基酸的除去其羧基中的羟基部分之后的残基，即式-C(＝O)CH(NH2)-(侧链)的基团。氨基酸可为其D、L、或外消旋构型。氨基酸包括天然存在的和非天然存在的部分。天然存在的氨基酸包括在蛋白质中发现的标准的20个α-氨基酸，例如甘氨酸、丝氨酸、酪氨酸、脯氨酸、组氨酸、谷氨酰胺等。天然存在的氨基酸还包括非α-氨基酸(例如β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、同型半胱氨酸等)、稀有氨基酸(例如4-羟基脯氨酸、5-羟基赖氨酸、3-甲基组氨酸等)和非蛋白质氨基酸(例如瓜氨酸、鸟氨酸、刀豆氨酸等)。非天然存在的氨基酸为本领域中公知的，包括天然氨基酸的类似物。参见Lehninger，A.L.Biochemistry，2nd ed.，Worth PublishersNew York，，其公开被并入本文作为参考。非天然存在的氨基酸也包括其中侧链被替换成合成衍生物的α-氨基酸。天然存在的和非天然存在的α-氨基酸的代表性的侧链如以下表A所示。
CH2CH(CH3)2
CH(CH3)CH2CH3CH2OH
CH2SH CH(OH)CH3CH2CH2SCH3
(CH2)4NH2(CH2)3NHC(＝NH)NH2
CH2CH2COOH
CH2CH2CONH2
CH2CH2CH2CH3
CH2CH2SH CH2CH2OH
CH2CH2SCH3(CH2)3NH2(CH2)2CH(OH)CH2NH2
(CH2)3NHC(＝O)NH2 (CH2)2ONHC(＝NH)NH2
CH2C(＝O)NHCH2COOH
如本文中使用的，术语“氨基酸的除去羧基中的羟基之后的残基”是指减去羟基的氨基酸基团的部分。氨基酸的除去羧基中的羟基之后的残基的例子包括但不限于甘氨酸的H2N-CH2-C(＝O)-、丝氨酸的H2N-CH(CH2OH)-C(＝O)-、和赖氨酸的H2N-CH((CH2)4NH2)-C(＝O)-。
如本文中使用的，术语“主体”是指受到或可能受到本文所述的一种或多种疾病和状况困扰的温血动物，例如哺乳动物，优选为人、或人类的儿童。
如本文中使用的，“治疗有效量”是指有效预防或治疗具体病症的症状的本发明的化合物的量。这种病症包括但不限于与本文中所述的异常活性有关的那些病理和神经病症，其中治疗或预防包括通过使受体接触本发明的化合物而抑制、诱导、或增强受体活性。
如本文中使用的，术语“可药用”是指那些化合物、材料、组合物、和/或剂型在合理的医学判断范围内适合于接触人和动物的组织而没有过多的毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相当的其它问题并发症。
如本文中使用的，术语“单位剂量”是指能够对患者给药的单一剂量，其可容易地进行操作和包装，为包括活性化合物本身或作为如下所述的其可药用组合物的物理上和化学上稳定的单位剂量。
用于本发明的说明书中的所有其它术语具有本领域公知的其含义。
在另一个方面中，本发明涉及上述化合物的可药用盐。如本文中使用的，“可药用盐”包括由本发明化合物与无毒的酸或碱衍生的加成盐的所述化合物的盐。
酸加成盐包括无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸的加成盐，以及有机酸例如乙酸、柠檬酸、丙酸、酒石酸、谷氨酸、水杨酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、和苯甲酸的盐、和相关的无机酸和有机酸的盐。
碱加成盐包括由无机碱例如铵及碱金属和碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等衍生的盐，以及由碱性有机胺例如脂肪族和芳香族胺、脂族二胺、羟基氨基醇等衍生的盐。因此，可用于制备本发明的盐的这种碱包括氢氧化铵、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钙、甲胺、二乙胺、乙二胺、环己胺、乙醇胺等。
除了可药用盐之外，本发明也包括其它盐。它们可作为中间体，用于纯化化合物、用于制备其它盐、或用于化合物或中间体的鉴定和表征。
本发明的化合物的可药用盐也可作为多种溶剂合物存在，如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯等形成的溶剂合物。也可制备所述溶剂合物的混合物。所述溶剂合物的来源可来自于结晶的溶剂，所述溶剂为制备或结晶的溶剂的固有溶剂、或外加溶剂。这种溶剂合物在本发明的范围内。
本发明还包括本文公开的化合物的可药用前药。如本文中使用的，“前药”意在包括通过在主体体内的代谢过程转化为具有本发明范围内的结构式的活性剂的任何化合物。因为已知前药增强许多合乎需要的药物性质(如溶出度、生物利用度、生产性等)，本发明的化合物可作为前药形式递送。用于选择和制备适当的前药衍生物的常规方法在例如Prodrugs，Sloane，K.B.，Ed.，Marcel DekkerNew York，1992中描述，其被全文并入本文作为参考。
已知本发明的化合物可作为多种立体异构形式存在。同样地，本发明的化合物包括所有的立体异构形式，如非对映体和对映体。化合物通常制备为外消旋物，并且可方便地直接使用，但是如果需要，可以通过常规技术分离或合成单独的对映体。所述立体异构形式，包括外消旋物、单独的对映体或非对映体、及其混合物，都包括在本发明的范围内。
本领域中公知如何制备和分离这种光学活性形式。特定的立体异构体可以使用对映纯或对映体富集的起始原料通过立体有择合成制备。起始原料或产物的特定的立体异构体可通过本领域中已知的技术拆分和回收，例如消旋形式的拆分、正相和反相和手性色谱分离法、和手性色谱分离法、重结晶、酶促拆分、和通过用于该目的试剂形成的加成盐的分步重结晶。用于拆分和回收特定的立体异构体的有用的方法在Eli el，E.L.，Wilen，S.H.Stereochemistry of Organic Compounds，WileyNew York，1994；和Jacques，J等人，Enantiomers，Racemates和Resolutions，WileyNew York，1981中描述，其各自被全文并入本文作为参考。
另外已知存在于本发明化合物上的官能团可以包含保护基。例如，本发明的化合物的氨基酸侧链取代基可以被保护基例如苄氧羰基或叔丁氧羰基取代。保护基为本身已知的化学官能团，可以选择性地将其附加到官能团(如羟基和羧基)和从所述官能团如羟基和羧基除去。这些基团存在于化合物中，使得这种官能度对化合物所接触的化学反应条件为惰性的。本发明可使用任意的多种保护基。优选的保护基包括苄氧羰基(Cbz，Z)基团和叔丁氧羰基(Boc)基团。本发明的其它优选的保护基可以在Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，″Protective Groups in OrganicSynthesis″2d.Ed.，Wiley & Sons，1991中找到。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员公知的多种方法制备，包括但不限于如下所述的那些，或通过运用有机合成领域技术人员已知的标准技术对这些方法进行改进后的方法制备。试剂和起始原料为市售的和/或可以由本领域技术人员采用公知技术容易地合成。
应该理解，本发明的化合物可以包含一个或多个被不对称取代的碳原子，并且可分离为光学活性形式或消旋形式。因此，意在包括所有的手性、非对映体、消旋形式和所有的几何异构形式，除非具体表明具体的立体化学或异构形式。本领域中公知如何制备这种光学活性形式。例如，可通过标准技术将立体异构体的混合物分离，所述技术包括但不限于消旋形式的拆分、正相和反相和手性色谱分离法、优先盐形成、重结晶等，或通过从活性起始原料开始的手性合成，或通过目标中心的仔细考虑的手性合成。
应该容易地理解，存在于式(I)的化合物上的官能团可以包含保护基。例如，式(I)的化合物的氨基酸侧链取代基可以被保护基例如苄氧羰基或叔丁氧羰基取代。保护基为本身已知的化学官能团，可以选择性地将其附加到官能团(如羟基和羧基)和从所述官能团如羟基和羧基除去。这些基团存在于化合物中，使得这种官能度对化合物所接触的化学反应条件为惰性的。本发明可使用任意的多种保护基。优选的保护基包括苄氧羰基(Cbz，Z)基团和叔丁氧羰基(Boc)基团。本发明的其它优选的保护基可以在Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，″ProtectiveGroups in Organic Synthesis″2d.Ed.，Wiley & Sons，1991中找到。
制备本发明的实施例的一般路线如图解和随后的实施例中所示。试剂和起始原料为市售的和/或可以由本领域技术人员利用公知的技术容易地合成。除非另有说明，合成图解中的所有取代基如前述定义。
本发明的化合物可以根据多种一般合成图解合成。因此，在一个变体中，如以下图解1所示，可以将在极性溶剂如水中的一般结构1.1的化合物在酸如HBr的存在下用硫脲处理，产生相应的硫脲盐化合物1.2。然后可在碱如NaOH的存在下将化合物1.2水解为相应的羧酸1.3。在偶联试剂如如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)和碱的存在下用胺将化合物1.3酰胺化，产生化合物1.4。通过适当选择氧化剂如在冰醋酸中的过氧化氢水溶液或在有机卤代溶剂中的间氯过氧苯甲酸将1.4氧化，产生化合物1.5。化合物1.5可以进一步氧化为相应的砜。
在选择性的变体中，如图解2所示，可通过如前所述的硫脲途径将化合物2.1(X＝Br、I)转化为化合物2.2。根据与前述同样的规程，化合物2.2进行酰胺化产生化合物2.3，2.3在氧化时产生化合物2.4。化合物2.4在催化剂的存在下与适当取代的芳基硼酸进行Suzuki-偶联产生化合物2.5。
本发明的其它特征在示例性实施方案的以下说明中变得显而易见。给出这些实施例用于说明本发明而非意在限制本发明。
根据图解A制备的化合物
以下图解A相当于其中R1为C(＝O)NR12R13的一般结构的化合物的合成。
2-(2-噻吩-2-基-苯基甲烷亚硫酰基)-乙酰胺
其中Ar＝邻-噻吩-2-基的化合物I的合成
化合物B(邻位)(2-碘-苄基硫烷基)-乙酸
向60℃的硫脲(12.16g，160mmol)在80mL水中的溶液中一次性加入2-碘苄基溴(47.52g，160mmol)。然后将反应混合物加热到回流，维持1/2小时，在60℃冷却并滴加在40mL的水中的氢氧化钠小球(25.6g，640mmol)的溶液。然后将反应混合物加热回流5分钟，冷却并在60℃缓慢加入氯乙酸钠(224mmol)在160mL水中的溶液，然后将反应混合物在110℃加热1小时，冷却，用稀释冰-水，并用盐酸酸化(pH～2)。将得到的酸性混合物提取到乙醚(750ml)中，有机层用NaOH的溶液洗涤，将水层再次酸化(pH～2)，提取到乙醚(750ml)中，用Na2SO4干燥。在浓缩时，溶液产生黄色油状物，其缓慢结晶，得到48g的化合物B(收率＝97％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.85(d，1H)，7.4(m，2H)，7(dd，1H)，3.9(s，2H)，3.2(s，2H)。
化合物J(邻位)(2-碘-苄基硫烷基)-乙酸甲基酯
将化合物B(邻位)(18.48g，60mmol)在甲醇(150mL)和硫酸(2.2mL)中的混合物加热回流4小时，冷却并蒸发溶剂。残余物用乙醚(500ml)稀释并用水(150ml)，NaHCO3水溶液和水(150ml)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到14.20g的化合物J，为黄色油状物(收率＝73.44％)。Rf(CH2Cl2/CH3OH9/1)＝0.90
化合物K(邻位)2-(2-碘-苄基硫烷基)-乙酰胺
将化合物J(邻位)(14.20g，44.20mmol)在甲醇(163mL)和28％NH4OH(124mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。在浓缩时，溶液产生白色固体，将其过滤，用水洗涤(3×50ml)并真空干燥，得到12.45g的化合物K(收率＝83％)。Rf(CH2Cl2/CH3OH9.5/0.5)＝0.40。
化合物L(邻位)2-(2-碘-苯基甲烷亚硫酰基)-乙酰胺
在0℃下向化合物K(邻位)(12.45g，40.46mmol)的甲醇溶液中滴加NaIO4(8.77g，40.9mmol)在117ml水中的溶液。在搅拌1/2小时之后，除去冷却浴并将反应混合物在室温下搅拌一夜，过滤，用水洗涤(2×50ml)，真空干燥，得到化合物L(12g，白色粉末)(收率＝95％)。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)7.90(d，1H)，7.75(宽的s，1H)，7.45(m，3H)，7.12(m，1)，4.3(q，2H)，3.7(q，2H)。
实施例1392-(2-噻吩-2-基-苯基甲烷亚硫酰基)-乙酰胺
在惰性气氛(N2)下向三口烧瓶中加入在35mL的甲苯中的3g(9.28mmol)的L(邻位)。然后，一次性加入已经溶解于70mL的EtOH中的2.37g(18.6mmol)2-噻吩基硼酸，随后加入1.07g(0.923mmol)的Pd(PPh3)4，随后立即滴加预先溶解于35mL的水中的7.87g(74.3mmol)的Na2CO3。然后将混合物加热到回流，维持12小时。将得到的暗褐色溶液冷却到10℃并且加入200mL的水。用AcOEt提取。有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂95/5 DCM/MeOH)。在蒸发溶剂之后，得到浅棕色沉淀物。将沉淀物与石油醚混合并搅拌直到得到白色固体。将固体过滤，得到1.96g(收率＝76％)的标题化合物，实施例139。
R.M.N1H(DMSO d6)δ3.55(d，1H，2J＝13.3Hz)，3.68(d，1H，2J＝13.3Hz)，4.20(d，1H，2J＝13.3Hz)，4.30(d，1H，2J＝13.3Hz)，7.18(m，1HAr)，7.28(d，1HAr)，7.30(s，1HAr)，7.50-739(m，4HAr)，7.64(d，1HAr)，7.70(s，1HAr)。
2-(2-苯并[b]噻吩-3-基-苯基甲烷亚硫酰基)-乙酰胺
其中Ar＝间位-苯并噻吩-3-基的化合物I的合成
化合物B(间位)(3-碘-苄基硫烷基)-乙酸
这个化合物根据用于合成化合物B(邻位)所述的相同方法制备，不同之处在于使用1-溴甲基-3-碘-苯代替1-溴甲基-2-碘-苯。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)7.75(s，1H)，7.65(d，1H)，7.35(d，1H)，7.15(t，1H)，3.75(s，2H)，3.2(s，2H)。
化合物J(间位)(3-碘-苄基硫烷基)-乙酸甲酯
将化合物B(间位)(18.48g，60mmol)在甲醇(150mL)和硫酸(2.2mL)中的混合物加热回流4小时，冷却并蒸发溶剂。残余物用乙醚(500ml)稀释并用水(150ml)、NaHCO3水溶液和水(150ml)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到15.74g的化合物J，为黄色油状物(收率＝81％)。Rf(CH2Cl2/CH3OH 9/1)＝0.95。
化合物K(间位)2-(3-碘-苄基硫烷基)-乙酰胺
将化合物J(间位)(15.74g，49mmol)在甲醇(163mL)和28％NH4OH(124mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。在浓缩时，溶液产生白色固体，将其过滤，用水洗涤(3×50ml)并真空干燥，得到12g的化合物K(收率＝80％)。Rf(CH2Cl2/CH3OH 9.5/0.5)＝0.45。
化合物L(间位)2-(3-碘-苯基甲烷亚硫酰基)-乙酰胺
在0℃下向化合物K(间位)(12g，39mmol)的甲醇溶液中滴加NaIO4(8.77g；40.9mmol)在117mL的水中的溶液。在搅拌1/2小时之后，除去冷却浴并将反应混合物在室温下搅拌一夜，过滤，用水洗涤(2×50mL)，真空干燥，得到化合物L(11.6g，白色粉末)(收率＝92％)。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)7.7(m，3H)，7.3(d，2H)，7.2(t，1)，4.15(q，2H)，3.5(q，2H)。
实施例772-(3-苯并[b]噻吩-3-基-苯基甲烷亚硫酰基)-乙酰胺
在氮气下向化合物L(间位)(1.93g，6mmol)在甲苯(24mL)中的悬浮液加入四(三苯基膦)钯(0.693g，0.6mmol)，然后加入3-苯并噻吩硼酸(1.6g，9mmol)的乙醇(42mL)的溶液并且最后滴加碳酸钠(3.8g，36mmol)的水(24mL)溶液。然后将反应混合物加热回流3小时，冷却，高真空浓缩，残余物用乙酸乙酯(100ml)稀释，用水(50ml)和盐酸(pH～2)稀释。有机层用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱纯化(CH2Cl2/CH3OH 9.2/0.8)，得到1.26g的标题化合物，实施例77(浅黄色粉末，收率＝64％)。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)8.15(m，1H)，8(m，1H)，7.85(s，1H)，7.75(宽的s，1H)，7.65-7.5(m，3H)，7.45-7.35(m，3H)，7.3(宽的s，1H)，4.25(q，2H)，3.65(q，2H)。
2-(2-呋喃-2-基-苯基甲烷亚硫酰基)-乙酰胺
其中Ar＝邻-呋喃-2-基的化合物I的合成
在惰性气氛(N2)下，向三口烧瓶中加入在35mL的甲苯中的3g(9.28mmol)的L(邻位)。然后，一次性加入已经溶解于70mL的EtOH中的2.08g(18.6mmol)2-呋喃基硼酸，随后加入1.07g(0.923mmol)的Pd(PPh3)4，随后立即滴加预先溶解于35mL的水中的7.87g(74.3mmol)的Na2CO3。然后将混合物加热到回流，维持12小时。将得到的深褐色溶液冷却到10℃并加入200mL的水。用AcOEt提取。有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(洗脱剂95/5 DCM/MeOH)。在蒸发溶剂之后，得到浅棕色沉淀物。将沉淀物与DCM混合并搅拌直到得到白色固体。将这个固体过滤，得到1.48g(收率＝61％)的标题化合物实施例106。
R.M.N 1H(DMSO d6)δ3.55(d，1H，2J＝13.3Hz)，3.68(d，1H，2J＝13.3Hz)，4.20(d，1H，2J＝13.3Hz)，4.30(d，1H，2J＝13.3Hz)，7.18(m，1HAr)，7.28(d，1HAr)，7.30(s，1HAr)，7.50-739(m，4HAr)，7.64(d，1HAr)，7.70(s，1HAr)。
根据图解B制备的化合物。
2-(2-苯并[b]噻吩-2-基-苯基甲烷亚硫酰基)-乙酰胺
其中Ar＝邻-苯并噻吩-2-基的化合物I的合成。
化合物F(Ar＝2-苯并噻吩基，邻位)
在氮气下向化合物B(邻位)(11.1g，36mmol)在甲苯(142mL)中的悬浮液中加入四(三苯基膦)钯(4.16g，3.6mmol)，然后加入2-苯并噻吩硼酸(9.6g，54mmol)的乙醇(250mL)溶液，并且最后滴加碳酸钠(22.9g，216mmol)的水(142mL)溶液。然后将反应混合物加热回流过夜，冷却，高真空浓缩，残余物用乙酸乙酯(500ml)稀释，并用水(350ml)和盐酸(pH～2)处理。有机层用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过在冷的二氯甲烷中研磨纯化，得到8.1g的化合物F，为橙色固体(收率＝77％)。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)8(d，1H)，7.9(d，1H)，7.65(s，1H)，7.55-7.4(m，4H)，4(s，2H)，3.25(s，2H)。
化合物G(Ar＝2-苯并噻吩基，邻位，R＝CH3)
将化合物F(Ar＝2-苯并噻吩基，邻位)(8.1g，25.8mmol)在甲醇(65mL)和硫酸(0.94mL)中的混合物加热回流3小时，冷却，并将溶剂蒸发。残余物用乙醚(300ml)稀释并用水(80ml)、NaHCO3水溶液、水(80ml)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到7.2g的化合物G，为橙色油状物(收率＝85％)。1H-NMR(DMSO)δ(ppm)8(d，1H)，7.85(d，1H)，7.65(s，1H)，7.55-7.4(m，6H)，4(s，2H)，3.5(s，3H)，3.35(s，2H)。Rf(CH2Cl2)＝0.8。
化合物H(Ar＝2-苯并噻吩基，邻位，实施例54)
将化合物G(Ar＝2-苯并噻吩基，邻位，R＝CH3)(7.2g，21.9mmol)在甲醇(73mL)和28％NH4OH(55mL)中的混合物在室温下搅拌48小时并过滤。残余物用水(2×40ml)和二异丙基醚(2×30ml)洗涤，真空干燥，得到实施例54(4.43g，白色固体)(收率＝65％)。1H-NMR(DMSO)δ(ppm)8(d，1H)，7.85(d，1H)，7.65(s，1H)，7.55-7.35(m，8H)，7(宽的s，1H)，4(s，2H)，3.15(s，2H)。
实施例47的化合物的合成
向实施例54(Ar＝2-苯并噻吩基，邻位)(7.2g，23mmol)的冰醋酸(23mL)溶液中加入35％过氧化氢水溶液(2.8ml)。将混合物搅拌直到不再检测(TLC)到起始原料。在搅拌4小时之后，将反应混合物浓缩，得到的油状物用水和乙酸乙酯(200ml)稀释，有机层连续地用水(100ml)、NaHCO3水溶液、水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥。在浓缩时，溶液产生白色固体，将其过滤，用二异丙基醚洗涤并干燥，得到7g的标题化合物，实施例47(收率＝92％)。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)8(d，1H)3 7.85(d，1H)，7.7(宽的s，1H)，7.6-7.4(m，7H)，7.35(宽的s，1H)，4.4(q，2H)，3.6(q，2H)。
根据图解C制备的化合物
1-哌嗪-1-基-2-(2-噻吩-3-基-苯基甲烷亚硫酰基)-乙酮
其中Ar＝邻-噻吩-3-基、NR12R13＝N-哌嗪基的化合物E的合成
化合物M(Ar＝3-噻吩基，邻位；NR12R13＝N-Boc-哌嗪基)
向冷却(冰浴)的化合物F(Ar＝3-噻吩基，邻位)(4.752g，18mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中连续地加入N-Boc-哌嗪(3.72g，20mmol)、EDCI(3.83g，20mmol)和HOBT(2.7g，20mmol)。除去冷却浴并将反应混合物在室温下搅拌一夜。然后将其用CH2Cl2(120ml)稀释，连续地用水(100ml)、NaHCO3水溶液、水(100ml)洗涤并用Na2SO4干燥。在浓缩时，溶液产生粗产物，将其通过柱色谱纯化(CH2Cl2/CH3OH 9.7/0.3)，得到7.67g的化合物M(暗橙色油状物；收率～100％)。Rf(CH2Cl2/CH3OH9/1)＝0.8。
化合物M(Ar＝3-噻吩基，邻位；NR12R13＝N-哌嗪基)
向化合物M(Ar＝3-噻吩基，邻位；NR12R13＝N-Boc-哌嗪基)(7.67g，17.7mmol)在乙酸乙酯(67mL)溶液中加入含盐酸的异丙醇5N(17.7mL)。在室温下搅拌一夜并浓缩之后，将残余物在水(200ml)中稀释，加入氢氧化钠(pH～10)，提取到乙酸乙酯中(2×150ml)并用Na2SO4干燥。在浓缩时，溶液产生粗产物，将其通过柱色谱纯化(CH2Cl2/CH3OH 8.6/1.4)，得到4.6g的化合物M(橙色油状物；收率＝78％)。Rf(CH2Cl2/CH3OH9/1)＝0.15。
合成实施例12
在0℃下向化合物M(Ar＝3-噻吩基，邻位；NR12R13＝N-哌嗪基)(1.25g，3.76mmol)的甲醇(30mL)溶液中滴加NaIO4(0.88g，4.14mmol)在11mL的水中的溶液。在搅拌1/2小时之后，除去冷却浴并将反应混合物在室温下搅拌三天，过滤，用甲醇(15ml)洗涤，浓缩。残余物用CH2Cl2(50ml)稀释，用水洗涤(2×20ml)，有机层用Na2SO4干燥。在浓缩时，溶液产生粗产物，将其通过柱色谱纯化(CH2Cl2/CH3OH 8/2)，得到化合物E(Ar＝3-噻吩基，邻位；NR12R13＝N-哌嗪基(0.595g；白色泡沫状物)(收率＝46％)。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)7.6(m，2H)，7.5(m，1H)，7.4(m，3H)，7.25(d，1H)，4.25(q，2H)，4(q，2H)，3.5(m，4H)，2.8(m，3H)，2.45(d，1H)。
2-(2-苯并[b]噻吩-2-基-苯基甲烷亚硫酰基)-1-哌嗪-1-基-乙酮
化合物E的合成，其中Ar＝邻-苯并噻吩-2-基，NR12R13＝N-哌嗪基化合物M(Ar＝2-苯并噻吩基，邻位；NR12R13＝N-Boc-哌嗪基)向冷却(冰浴)的化合物F(Ar＝2-苯并噻吩基，邻位)(5.65g，18mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中连续地加入N-Boc-哌嗪(3.72g，20mmol)、EDCI(3.83g，20mmol)和HOBT(2.7g，20mmol)。除去冷却浴并将混合物在室温下搅拌三天。然后将其用CH2Cl2(150ml)稀释，连续地用水(100ml)、NaHCO3水溶液、水(100ml)洗涤并用Na2SO4干燥。在浓缩时，溶液产生粗产物(粘稠的油状物)，其不经进一步纯化直接用于下一步。Rf(CH2Cl2/CH3OH 9/1)＝0.8。
化合物M(Ar＝2-苯并噻吩基，邻位；NR12R13＝N-哌嗪基)
向化合物M(Ar＝2-苯并噻吩基，邻位；NR12R13＝N-Boc-哌嗪基)(8.67g，18mmol)的乙酸乙酯(70mL)溶液加入含盐酸的异丙醇5N(18mL)。在室温下搅拌一夜并浓缩之后，将残余物在水(200ml)中稀释，用氢氧化钠(pH～10)处理，提取到乙酸乙酯(2×150ml)中并用Na2SO4干燥。在浓缩时，溶液产生粗产物，将其通过柱色谱纯化(CH2Cl2/CH3OH 8.6/1.4)，得到5.59g的化合物M(橙色油状物；收率＝81％)。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)8(d，1H)，7.85(d，1H)，7.6(s，1H)，7.5-7.23(m，6H)，3.95(s，2H)，3.4(s，2H)，3.25(m，4H)，2.65(m，2H)，2.55(m，2H)。
Rf(CH2Cl2/CH3OH 9/1)＝0.15
实施例50的合成
向化合物M(Ar＝2-苯并噻吩基，邻位；NR12R13＝N-哌嗪基)(1.09g，2.85mmol)的冰醋酸(5mL)溶液中加入35％过氧化氢水溶液(0.38ml)。将混合物搅拌直到不再检测到(TLC)起始原料。在搅拌3小时之后，将反应混合物高真空浓缩，残余物在水中稀释，用氢氧化钠(pH～10)处理，提取到乙酸乙酯(2×50ml)中并用Na2SO4干燥。在浓缩时，溶液产生粗产物，将其通过柱色谱纯化(CH2Cl2/CH3OH 8/2)，得到0.638g的标题化合物实施例50(白色泡沫状物；收率-56％)。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)7.9(d，1H)，7.75(d，1H)，7.5-7.25(m，7H)，4.25(q，2H)，3.9(q，2H)，3.2(宽的m，4H)，2.45-2.3(m，4H)。
4-[2-(2-苯并[b]噻吩-2-基-苯基甲烷亚硫酰基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸酰胺
其中Ar＝邻-苯并噻吩-2-基，NR12R13＝1-(4-羧酰胺)-哌嗪基的化合物E的合成
化合物M(Ar＝2-苯并噻吩基，邻位；NR12R13＝(1-(4-羧酰胺)-哌嗪基)
在室温下向化合物M(Ar＝2-苯并噻吩基，邻位；NR12R13＝N-哌嗪基)(1.45g，3.8mmol)的THF(17.5mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(0.52ml，3.8mmol)。在搅拌3小时之后，将反应混合物过滤，将沉淀物与1N的HCl溶液(25ml)搅拌，过滤，用水洗涤(2×20ml)，真空干燥，得到化合物M(白色粉末；0.9g)(收率＝56％)。Rf(CH2Cl2/CH3OH 9/1)