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盘点 | 魔剪CRISPR再掀科研界巨澜
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特别福利：关注 “解螺旋” 微信公众号，回复关键词：5月 可索取2016年5月资源包 “UCSC+TCGA数据库教程”。作者：解螺旋.子非鱼如需转载请注明来源：解螺旋·医生科研助手·导语·“魔剪”CRISPR在基因编辑领域一直都是炙手可热的，CRISPR技术相关的文章层出不穷，最近更是屡次霸占科研界的头条，掀起巨大波澜。今天小鱼将最近CRISPR技术取得的突破进展做一个盘点。 CELL: SLENDR可精确改造活体样品中的神经元DNA当DNA发生损伤时，细胞会利用同源指导修复（HDR）或者非同源末端链接（NHEJ）来修复DNA。HDR可重建或替换受损基因，修复更为精确，在细胞分裂过程中起着重要的作用；而NHEJ则通过降解受损基因，重新连接剩下的片段末端来修复DNA，一般当细胞停止分裂时，细胞通常会采用NHEJ而非HDR来修复受损DNA。 由于大脑中神经细胞不再分裂，CRISPR可相对容易的敲除大脑中某些基因，却很难通过HDR精确的将目的基因替换受损基因，这便是强大的CRISPR系统在修复脑细胞DNA方面少获成功的原因。 该研究小组开发了一种命名为SLENDR（通过CRISPR/Cas9介导的同源指导修复单细胞标记内源性蛋白）的方法来精确改造活体样品中的神经元DNA。在实验模型中，该研究小组利用了子宫内电穿孔技术在发育及分裂的胎儿期脑细胞（断裂DNA仍可通过HDR进行修复）中导入了CRISPR/Cas系统，并同时在同一细胞中用不同的颜色标记两种不同的蛋白。因而，SLENDR提供了一种确定蛋白质的亚细胞定位的方法，有助于确定蛋白质的功能。 参考文献：High-Throughput, High-Resolution Mapping of Protein Localization inMammalian Brain by In Vivo Genome Editing SCIENCE: CRISPR操纵染色体，可快速鉴别基因变异当将表型性状绘制到基因组上特异性位点时，研究人员通常依赖于细胞减数分裂期间染色体的自然重组来推断对应基因位置，然而传统的方法需要进行多代观察，且在绘制遗传图分辨率时，受限于重组时交换的最短序列长度（可能包含几个基因或基因变异体）。 而该研究团队则利用CRISPR系统在酵母细胞有丝分裂期间进行靶向重组事件，如上图所示，即用CRISPR系统在一条染色体上引入双链断裂，且通过HDR方式进行DNA重组修复，进而产生酵母染色臂的杂合性丢失（loss of heterozygosity，LOH），而后能快速鉴定出导致这种表型的特定基因变异体。同时，研究人员利用该方法精确将Pmr1蛋白（一种锰转运体）定位于一个单核苷酸多态性（SNP）上。 参考文献：CRISPR-directed mitotic recombination enables genetic mappingwithout crosses Nat Biotech：NgAgo引领替代Cas9的新型基因编辑技术尽管CRISPR/Cas系统成为了一种广泛应用的技术，但是其脱靶性及导向RNA易形成二级结果等问题仍然限制该系统的实用性。而韩春雨研究团队从古细菌里获得的Argonaute（简称NgAgo），可利用短链DNA（24个核苷酸组成5’磷酸化单链DNA）作为向导，能有效形成位点特异的DNA双链缺口。 相比于CRISPR/Cas系统，gDNA合成简单（PCR法）且可直接转染细胞和组织而无需构建向导表达载体。其次，Cas基因组的靶点选择受到PAM区和富含GC区的限制；而NgAgo对靶点选择没有限制，对基因组的任何位置都能有效引入双链断裂。再者，由于导向核酸是DNA而非RNA，避免了RNA易于形成复杂的二级结构而带来的失效或脱靶效应。最后，NgAgo能对游离于细胞核的DNA具有更高的切割效率。 因而，这个中国首创的尖端生物技术，有望成为取代CRIPSR系统的最新基因编辑技术。 参考文献：DNA-guided genome editing using the Natronobacteriumgregoryi Argonaute Nature Biotechnology: Cas9的改造极限 该研究团队通过随机插入突变对Cas9结构进行了全面分析，鉴定了这种蛋白基因的改造热点，这些位点可耐受PDZ结构域的插入，且不影响Cas9的结合和剪切功能。研究人员将雌激素受体α配体结合结构域插入到改造热点中，构建了别构调节的Cas9。该蛋白在原核和真核细胞中表现出了配体依赖的激活，是一种能够诱导可逆Cas9活化的通用型单组分体系，有助于生成新型的Cas9用于基因编辑。 参考文献：Profiling of engineering hotspotsidentifies an allosteric CRISPR-Cas9 switch Nature: CRISPR实现单个碱基的剪切大多数遗传疾病多源于单核苷酸的突变（点突变）。目前CRISPR系统中，因Cas9蛋白中含有两个核酸酶结构域，则会在目标DNA序列上形成双链断裂。因而，在用CRISPR系统校正单个核苷酸时效率比较低，且会在目标位置频繁引入随机插入/缺失基因（Indels）。 为了提高修正点突变的效率，同时也减少插入/缺失的频率，研究人员通过将碱基修饰酶（APOBEC1）构建至Cas9中，使其在结合至目标DNA后，能直接将胞嘧啶（C）转换成尿嘧啶（U）（尿嘧啶与胸腺嘧啶T的碱基配对方式一致）。该研究团队还通过阻碍细胞正常修复DNA的过程，使得目标C-G（鸟嘌呤）碱基对转变成T-A（腺嘌呤）碱基对。同时，该研究小组利用改造后的Cas9纠正了小鼠细胞中阿尔茨海默病相关突变（有效率高达75%）和人类细胞中癌症相关基因的突变（有效率高达7.6%）。 参考文献：Programmable editing of a target base in genomic DNA withoutdouble-stranded DNA cleavage Nature&C: CRISPR-Cpf1新一代的CRISPR系统Emmanuelle的研究团队发现了Cpf1对RNA和DNA具有双重切割活性。不同于CRISPR-Cas9,Cpf1能以自身加工前体crRNA，随后利用加工的RNA特异性地靶向和切割DNA，且不需要宿主来源的核糖核酸酶（RNase）及TracRNA，这可能打开了对特定序列基因组编辑和沉默的新方向。 张锋的研究团队揭示了Cpf1/向导RNA/靶DNA复合物的晶体结构，分辨率达到2.8埃（?）。Cpf1是一种二裂片（bilobed）结构，包含RuvC结构域和一个核酸酶结构域，可将RNA-DNA异源双链核酸分子束缚在中间通道内。同时Cpf1可借助一些碱基和形状读取机制来识别5’-TTTN-3’PAM，为RNA引导Cpf1切割DNA机制提供了一些新见解。 而黄志伟教授的研究团队则首次揭示了CRISPR-Cpf1识别crRNA的复合物结构，Cpf1并不是此前人们推测的二聚体状态，它本身是一个呈三角形的单体，位于该结构中间是一个带有正电荷的凹槽。Cpf1在没有crRNA结合的状态下处于松散的构象，而短小crRNA的结合引起Cpf1发生显著的构象变化。与Cas9结合长sgRNA极为不同的是，仅仅crRNA的重复序列就能引起Cpf1构象的巨大变化。 参考文献：The CRISPR-associated DNA-cleaving enzymeCpf1 also processes precursor CRISPR RNACrystalStructure of Cpf1 in Complex with Guide RNA and Target DNAThe crystal structureof Cpf1 in complex with CRISPR RNA
Cell: 首次利用CRISPR靶向活细胞中的RNA该研究团队设计了一种叫做PAMmer的独特短核酸，使得Cas9能够在不损伤靶分子的情况下有效的识别RNA而非DNA。同时，他们还利用了一种无催化活性的Cas9酶避免切割转录组，并用一种荧光蛋白标记Cas9在显微镜下监测了RNA的活动。最后，该研究团队用一种优化的sgRNA改善了靶向RNA的效率，并能在活细胞中追踪RNA，且不会改变RNA的丰度或翻译蛋白的量。 参考文献：Programmable RNA Tracking in Live Cells with CRISPR/Cas9 Nature Biotechnology:CRISPR/Cas、CRISPRi与ShRNA，谁更胜一筹？目前，大规模的基因干扰仍是借助于RNAi来实现的，但是这种方法受限于混乱的脱靶活性及易变的基因敲除效率。CRISPRi则是通过无酶活性的Cas9（dCas9）融合KRAB转录抑制结构域，并不切割靶基因，而是在dCas9靶向转录起始点（TSS）时降低靶基因的表达。这两个技术均能被应用于全基因组的遗传筛查。 为了比较不同技术平台的相对性能，该研究人员挑选出了预期具有一致表型的46个必需基因和47个非必需基因，通过实验完成必需和非必需基因筛查，比较了CRISPR/Cas9系统、CRISPRi系统和shRNA系统，其实验结果证明了CRISPR/Cas技术最优，具有低噪音，最小的脱靶效应及试剂间一致的活性。 参考文献：Systematic comparison of CRISPR/Cas9 and RNAi screens for essentialgenes一大波科研资源来了解螺旋放送帮你事半功倍的作图软件、相关视频教程、文献管理工具、SCI收录期刊影响因子列表···转发文章到朋友圈，截图后加解螺旋.小小编（微信号：helixlife6）为好友索要即可，赶紧行动吧！投稿邮箱： .cn
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解螺旋 热门头条文章重磅回顾！2015年“魔剪”CRISPR技术重大突破 TOP30_CRISPR,基因编辑_行业动态_中国化工仪器网
重磅回顾！2015年“魔剪”CRISPR技术重大突破 TOP30
（图片源于生物探索）　　【中国化工仪器网 技术前沿】导读：CRISPR作为基因编辑领域的明星技术俨然已经成了众多突破研究的&得力助手&。今年的CRISPR技术相关的论文更是层出不穷。从技术改良、疾病治疗到作物改良，越来越多的科学研究离不开这项才进入科研领域短短几年的技术。张锋、胚胎编辑、GeorgeChurch等热词让CRISPR在2015年&屡次刷屏&。本文探索君带大家一起回顾今年CRISPR技术取得的最新突破进展。　　　　1.PNAS：CRISPR协助细胞对抗HIV（12月14日）　　　　宿主细胞在面对病毒感染的时候，会表达一系列对抗病毒的蛋白，这些蛋白被称为宿主限制因子。哺乳动物细胞编码的限制因子，可以限制HIV-1和其他病毒的复制。不过，被病毒感染的细胞往往不表达这样的限制因子。人们普遍认为，诱导宿主限制因子的表达是抑制病毒复制的一个潜在途径。　　　　杜克大学的BryanR.Culle领导研究团队在CRISPR/Cas9的基础上构建了转录激活子，成功让人类细胞表达了自己缺乏的限制因子（A3G和A3B）。这项研究发表在12月14日的美国国家科学院院刊PNAS杂志上。　　　　2.Science：张锋再发重大突破，新成果&剑指&CRISPR脱靶效应（11月30日）　　　　11月30日，发表在《科学》杂志上的一项研究中，麻省理工学院-哈佛医学院Broad研究所CRISPR大神张锋的研究小组又取得了一项突破性的成果。研究人员通过创建了3个新版本的Cas9酶大大降低了CRISPR/Cas9系统的脱靶效应；有效改善了这一技术的最大局限性之一。　　　　张锋的团队通过改变构成化脓性链球菌Cas9酶的约1，400个氨基酸中的3个氨基酸将&脱靶编辑&显著减少至无法检测到的水平。他说，不同于其他降低CRISPR/Cas9系统错误率的方式，这些新酶的使用不需要改变许多研究人员现在参照的CRISPR/Cas9系统的protocol。　　　　3.PNAS：CRISPR与基因驱动完美结合，改造蚊子有望终结疟疾传播（11月23日）　　　　11月23日，美国科学院院报（《PNAS》）期刊发表了一篇利用基于CRISPR/Cas9基础的基因驱动技术实现抗虫基因在蚊子群体的繁衍，从根源上有效阻止疟疾的传播。相比于过去的研究，基因驱动的优势在于，改造过的突变蚊子繁衍的后代都会携带有抗虫基因。　　　　4.Science：破解关键酶Cas9识别全基因组中靶标的重要机制（11月13日）　　　　11月13日，发布在《科学》杂志上的一项研究中，科学家们破解了关键酶Cas9识别全基因组中靶标的重要机制，这将有助于更有效的完善CRISPR基因编辑技术。领导这一研究的是加州大学伯克利分校JenniferDoudna教授。这些发现揭示了Cas9蛋白在基因组中进行搜寻的机制，表明Cas9的快速&跳过&机制是确保CRISPR作用的前提，这一新见解将有助于完善CRISPR基因编辑技术。　　　　5.StemCellReports：CRISPR与细胞重编程的完美结合（11月12日）　　　　11月12日，发表在《StemCellReports》上的一项研究中，Morgridge研究所和Murdoch儿童研究所（MCRI）的研究人员，将重编程与CRISPR基因组编辑结合到一个步骤中，显著缩短了生成基因校正干细胞的时间，是实现个性化细胞疗法的重要一步。　　　　6.Cell：揭秘大肠杆菌CRISPR-Cas系统作用机制（11月5日）　　　　11月5日，发布在《细胞》杂志上的一项研究中，科学家们揭示出了大肠杆菌CRISPR-Cas系统监视及加工外源DNA的机制。哥伦比亚大学的EricC.Greene博士及加州大学伯克利分校的JenniferDoudna博士是这篇论文的共同通讯作者。　　　　研究结果确立了Cas1-Cas2是在逃避靶标处招募及调控Cas3的一个反式作用因子。基于研究结果，作者们提出了一种Cascade、Cas1、Cas2和Cas3协同作用加工且使得外源遗传元件丧失功能的机制。　　　　7.Nature：揭示CRISPR/Cas9的DNA靶向切割机制（10月28日）　　　　10月28日，发布在《自然》杂志上的一项研究中，科学家揭示出，Cas9的HNH核酸酶结构域构象状态直接控制了DNA切割活性。领导这一研究的是加州大学伯克利分校的JenniferDoudna博士。这些研究结果不仅提供了有关Cas9审查DNA机制的基本认识，对于Cas9作为一种基因工程技术的应用也具有重要的影响。　　　　8.Nature：女神解秘CRISPR/Cas作用机制（10月21日）　　　　10月21日，发布在Nature杂志上的论文中，JenniferDoudna研究小组揭示出了在CRISPR&Cas适应性免疫中获取外源DNA的机制。研究人员报告称获得了大肠杆菌Cas1&Cas2复合物结合同源33个核苷酸的前间隔序列(protospacer)DNA底物的X-射线晶体结构。这一蛋白质复合物构建出了一个跨越DNA长度的弯曲结合平面，展开前间隔序列的末端使得每个末端亲核3&-OH能够进入到一个通往Cas1活性位点的通道中。磷酸二酯骨架与前间隔序列和蛋白质互作，可以解释在体内观察到的序列非特异性底物选择。这些结果揭示了获取外源DNA的结构基础，及Cas1&Cas2作为分子尺指定CRISPR位点序列结构的机制。　　　　9.MolecularCell：第二类CRISPR-Cas基因组编辑系统（10月22日）　　　　一个国际CRISPR-Cas研究人员小组发现了自然存在的、具有基因组编辑潜力的三个新系统。发现以及确定这些系统的特征有望进一步扩大基因组编辑工具箱，为生物医学研究开辟新的途径。这项研究发表在10月22日的《分子细胞》（MolecularCell）杂志上。　　　　10.Cell：揭秘CRISPR&中心法则&，一图了解CRISPR系统作用全步骤（9月24日）　　　　9月24日，来自蒙大拿州立大学的两位学者在《细胞》杂志上以&CRISPR-RNA-GuidedAdaptiveImmuneSystems&为题，介绍了CRISPR-Cas免疫应答系统。其中BlakeWiedenheft就是当年加州大学伯克利分校JenniferDoudna研究组成员，他们曾于2010年破解了Csy4核糖核酸内切酶原子水平的晶体结构模型。　　　　11.Cell：基因编辑家族&新神器&诞生，CRISPR/Cpf1让一切皆有可能（9月25日）　　　　9月25日，发表在《细胞》杂志上的一项研究中，CRISPR技术先驱、Broad研究所合成生物学家张锋领导的研究小组找到一种让该技术更简单、更精准的方法。伦敦帝国学院的表观遗传学家LucaMagnani说：&这个新发现让很多我们之前不能实现的事情变成了可能。&　　　　12.Nature：张锋发布CRISPR新成果，开辟镰状细胞病治疗新途径（9月16日）　　　　9月16日，来自Dana-Farber/波士顿儿童医院癌症及血液疾病中心的研究人员发现，改变一小段DNA可以避开镰状细胞病（SCD）背后的遗传缺陷。这一发布在《自然》（Nature）杂志上的新发现，为开发出一些基因编辑方法来治疗SCD和诸如地中海贫血等其他的血红蛋白疾病开辟了一条途径。　　　　13.NatureMethods：双功能CRISPR-Cas9，可同步实现基因编辑和调控（9月7日）　　　　9月7日，发表在《NatureMethods》杂志上的一项研究中，哈佛大学和麻省理工的研究团队开发了双重功能的CRISPR-Cas9系统，能够同时实现基因组编辑和基因调控。　　　　14.NEJM新突破：基因编辑神器CRISPR或可逆转肥胖（9月3日）　　　　MIT和哈佛医学院的研究团队发现了一个控制人体代谢的重要通路，操纵这一通路可以改变脂肪细胞的功能。9月3日，这项研究发表在顶级医学期刊《新英格兰医学》上，为人们提供了一条预防和治愈肥胖的新途径。　　　　15.CellStemcell：李劲松课题组用CRISPR构建多重基因修饰小鼠（7月9日）　　　　7月9日，发表在《CellStemcell》杂志上的一项研究中，来自中科院上海生命科学研究院的研究人员报告称，他们找到了一种方法来提高利用小鼠孤雄单倍体胚胎干细胞系(AG-haESCs)生成半克隆小鼠的效率。并证实借助于CRISPR-Cas9技术可构建出多重遗传修饰的半克隆小鼠及实现对其的诱变遗传筛查。　　　　16.Science：CRISPR女神发表新成果（6月26日）　　　　来自加州大学伯克利分校、德国马克斯普朗克生物物理化学研究所的研究人员揭示出了为识别靶DNA，预先组织形成的一种Cas9-导向RNA(gRNA)复合物的构象。这项研究发布在6月26日的《科学》(Science)杂志上。文章的通讯作者是加州大学伯克利分校的JenniferA.Doudna博士。　　　　17.Nature：进化中的CRISPR技术又有新突破（6月22日）　　　　来自哈佛医学院和麻省总医院的研究者们在6月22日的Nature杂志上发表了他们新改进的CRISPR-Cas9技术，识别序列的范围更大，识别也更为精准。　　　　18.Cell：CRISPR揭示惊人发现，百种蛋白都听命于谁？（6月18日）　　　　6月18日发表在《细胞》杂志上的一项研究中，来自加州大学圣地亚哥医学院的研究人员获得了一个令人惊讶的研究发现：100多种分泌蛋白的磷酸化作用都受到一个叫做Fam20C的酶的支配。为了深入探讨Fam20C对人类健康和疾病所起的作用，Dixon研究小组利用了一种新的流行基因编辑技术CRISPR/Cas9来删除了实验室培养的肝癌、乳腺癌和骨癌细胞中的Fam20C基因。　　　　19.Nature技术突破：光控CRISPR-Cas9系统（6月15日）　　　　发表在6月15日《自然生物技术》杂志上的一项研究中，来自日本的研究人员报告称他们构建出了更好的CRISPR基因编辑系统：一种光激活的新型Cas9核酸酶使得研究人员能够在空间和时间上更好地控制RNA引导的核酸酶的活性。　　　　20.Nature子刊：CRISPR可销毁&转基因&生物中特定序列（5月19日）　　　　英国《自然&通讯》杂志5月19日在线发表了一篇合成生物学论文，描述了一种基于&基因组编辑&CRISPR技术的的装置，能销毁转基因生物中特定的DNA序列。控制住特定DNA序列销毁的能力，其应用范围将包括防止转基因生物的环境释放、帮助生物技术公司保护知识产权以及避免偷窃等等。　　　　21.Nature：大师级牛人用CRISPR构建癌症类器官（4月29日）　　　　用含有干细胞巢蛋白（WNT、R-spondin、表皮生长因子EGF）的培养基，可以长期培养小鼠和人类的肠道干细胞，生成遗传学和表型稳定的上皮类器官。荷兰艺术与皇家科学院主席、美国国家科学院院士HansClevers教授领导研究团队，利用CRISPR/Cas9技术建立了结直肠癌（CRC）类器官。这一研究成果发表在本周的Nature杂志上。　　　　22.Protein&Cell：中国&80后副教授&基因编辑人类胚胎，争议再升温（4月18日）　　　　4月18日，来自中国中山大学生命科学学院的&80后副教授&黄军就在《Protein&Cell》杂志上首次发表了编辑人类胚胎相关的论文。据Nature新闻描述，这属世界首例，也证实了先前关于有人已经在开展人类胚胎基因编辑研究的传闻。　　　　23.Nature技术突破：将CRISPR效率提高19倍（3月23日）　　　　CRISPR/Cas系统可以构建出多个基因精确突变的小鼠，但其效率低下阻碍了生成足够数量的转基因小鼠来建立人类疾病模型。通过添加一种抗癌药物Scr7到遗传编辑的受精卵中，科学家将CRISPR/Cas的效率显著提高了19倍。这一重要的成果发表在3月23日的《自然生物技术》杂志上。　　　　24.NatureCommunications：用CRISPR技术根除艾滋病毒（3月10日）　　　　3月10日，发表在《自然通讯》（NatureCommunications）杂志上的一项研究中，来自Salk生物研究所的科学家们通过定制许多细菌利用的一种强大的防御系统（CRISPR），并训练这一剪刀样机器来识别HIV病毒，朝着研发出这样的一种药物迈近了一步。　　　　25.张锋又一篇Cell：让CRISPR在癌症领域大放异彩（3月5日）　　　　一次CRISPR-Cas9基因编辑技术被用于整体生物模型中系统地靶向基因组中的每一个基因。来自Broad研究所和麻省理工学院DavidH.Koch综合癌症研究所的一个科学家小组，率先利用这一技术在一个癌症动物模型中系统地&敲除&（关闭）了整个基因组的所有基因，揭示出了与肿瘤进化和转移相关的一些基因，这为在其他细胞类型和疾病中从事类似的研究铺平了道路。这项研究工作在线发表在3月5日的《细胞》（Cell）杂志上。　　　　26.Cell：用CRISPR构建衰老研究模型（2月12日）　　　　斯坦福大学的科学家们找利用一种基因组编辑工具箱构建出了可在自然短寿的非洲青鳉鱼中研究衰老的平台。研究人员希望这些鱼将成为了解、预防及治疗老年疾病的一个有价值的新模型。他们将这项研究工作发布在2月12日的《细胞》（Cell）杂志上。　　　　27.NatureMethods:新方法终结CRISPR-CAS9争论（2月9日）　　　　2月9日，发表在《NatureMethods》上的一项研究中，科学家们成功证实CRISPR-Cas9在人类细胞中有精确的打靶作用，他们开发出一种强大、敏感、无偏见和具有成本效益的方法&&Digenome-seq，可在全基因组范围内检测人类细胞中的CRISPR/Cas9脱靶效应。　　　　28.CellStemCell：华人科学家发布新成果，大大提高CRISPR效率（2月5日）　　　　2月5日，发表在《细胞干细胞》杂志上的一项研究中，Gladstone研究所的科学家们发现了一种有效提高CRISPR技术效率的方法。通过与斯坦福大学的同事进行合作，研究人员鉴定出两种小分子化合物能够显著提高插入细胞DNA中的新遗传信息。　　　　29.NatureBiotechnology：精确检测CRISPR脱靶效应的新方法（1月19日）　　　　CRISPR和TALENs作为新兴的基因组编辑技术，虽然优势多多，但是仍然被脱靶效应所困扰。美国希望之城贝克曼研究所和浙江大学第一附属医院的研究人员开发出一种新策略，有望帮助人们检测这种意想不到的结果。这项成果于1月19日在线发表于《NatureBiotechnology》杂志上。　　　　30.Cell：华人学者发布CRISPR重要成果&&scRNA（1月15日）　　　　日前，加州大学的科学家们开发了一种CRISPR支架RNA（scRNA）。scRNA编码了靶位点和调控功能，能同时实现对不同基因的激活和抑制。这项研究发表在1月15日的Cell杂志上。
（来源：生物探索）
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“基因魔剪”CRISPR或成镰状细胞贫血症克星
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（原标题：“基因魔剪”CRISPR或成镰状细胞贫血症克星）
基因编辑技术正在成为人类对抗疑难杂症的利器。当地时间10月12日，一篇关于利用CRISPR-Cas9技术治疗镰状细胞贫血症的论文，在美国学术期刊《科学·转化医学》上发表。由美国加州大学伯克利分校与旧金山分校以及犹他大学组成的研究团队，利用CRISPR-Cas9技术在体外成功修复干细胞中的致病突变基因，给镰状细胞贫血症患提供了潜在的治疗方法。镰状细胞贫血症是一种遗传疾病，由血液细胞中的基因突变引起，导致担负运载氧功能的血红蛋白分子黏在一起，使得细胞呈镰刀状，由此得名。这些镰刀状的畸形细胞会导致血管阻塞，无法为组织输氧，从而引发贫血、疼痛甚至器官衰竭等症状。据统计，每年全球大约有25万新生儿患有先天性镰状细胞贫血症。非洲裔美国人和生活在撒哈拉以南非洲地区的人们长期受到镰状细胞贫血病的侵扰。人类已经与之搏斗超过65年，CRISPR-Cas9基因编辑技术的加盟，让人类对抗镰状细胞贫血症有了新的武器。所谓基因编辑技术指的是人类对目标基因进行“改造”，实现对特定DNA片段的敲除、加入等，在医学领域带来颠覆性革命。CRISPR-Cas9是第三代基因编辑技术，被称为“基因魔剪”。近日发表的该研究正是运用了CRISPR-Cas9，思路很直接，即重写骨髓的造血干细胞中发生突变的基因序列，将致病突变基因修复掉。干细胞具有自我复制能力，这样一来，从理论上讲，镰状细胞贫血症患者可以摆脱该疾病的困扰。在论文中，研究人员介绍，将使用CRISPR-Cas9“改造”过的干细胞移植到小鼠体内后，研究组发现，这些干细胞可以存活至少16个星期，同时没有产生副作用的迹象。在小鼠体内的试验释放了令人欣喜的信号，意味着这一治疗方法或许能在人体上适用。“这是一个很重要的进步，因为这是第一次我们证实了干细胞经过一定程度的编辑改造后，能对镰状细胞贫血症患者的治疗有效果，”该论文其中一位作者Mark Walters如是说。Mark Walters是美国加州大学旧金山分校血液与骨髓移植项目（BMT）的负责人。该论文的通讯作者、美国加州大学伯克利分校创新基因组计划（IGI）科技总监Jacob Corn透露，他们希望通过为患者重新注入“编辑”过的干细胞，从而缓解镰状细胞贫血症患者的病情。但Jacob Corn 坦言：“在这种治疗方法进入临床治疗之前，还有很多的工作需要去做，但我们对此有信心。” 被研究者认为需要在投入临床试验前解决的问题之一是效率。目前，该研究的效率仍待提高。当研究人员从患者身上提取造血干细胞，改造后在体外进行实验时，有缺陷的基因的修复效率是25%。但当研究人员将同样改造过的细胞移植到小鼠体内时，只有5%修复好的细胞能产生完好的血红蛋白。据外媒报道，未来五年内，Mark Walters将和Jacob Corn继续合作，一起启动早期的人体临床试验，检验这种新的治疗方法。
(原标题：“基因魔剪”CRISPR或成镰状细胞贫血症克星)
本文来源：澎湃新闻网
责任编辑："王晓易_NE0011"
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