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版权所有不良信息举报电话:[发明专利]嘧啶、喹唑啉、蝶啶和三嗪衍生物无效
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【说明书】：
糖尿病是全身性疾病，其特征在于包括胰岛素、碳水化合物、脂肪
和蛋白质的代谢紊乱，和血管结构和功能的紊乱。急性糖尿病的主要症状
是高血糖，经常伴随有糖尿，尿中存在大量葡萄糖，和多尿，大量尿的分
泌。另外的症状源自慢性糖尿病，包括血管壁的退化。尽管许多不同的人
体器官受到这些脉管变化的影响，但是眼睛和肾看来似乎是最敏感的。如
此，长期经受糖尿病，甚至在用胰岛素治疗时，也是失明的主导起因。
公认有三种糖尿病类型。I型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)
是典型的青少年发病类型；症状严重许多的酮病发生于生命的早期，并且
具有几乎确定的后期脉管受累的前景。I型糖尿病的控制是困难的，并且
需要外源性的胰岛素给药。II型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)
是抗酮病的，通常发生于生命的后一阶段，是温和的并且具有更加逐渐的
发病。妊娠性糖尿病与II型糖尿病有关，并且与该疾病的后期发展的风
险增加有关。III型糖尿病是与营养不良有关的糖尿病。
NIDDM是对西方世界公民的健康造成主要威胁的病症。全世界的
NIDDM占糖尿病发病率的85％以上，约1亿6千万人遭受NIDDM痛苦。
预期其发病率在下一个十年中将显著增加，特别是在发展中国家。NIDDM
与严重并发症例如心血管疾病所导致的患病率和提前死亡有关(G.C.Weir
和J.L.Leahy，1994，Pathogenesis of non-insulin dependent(Type II)diabetes
mellitus，在Joslin′s diabetes mellitus(C.R.Kahn和G.C.Weir编辑)，第13
版，1994，Lea & Febiger，Malvern，PA，240-264页中)。NIDDM的特征在
于由胰岛素分泌和胰岛素作用异常导致的空腹和餐后高血糖(G.C.Weir
等，见上)。
患有NIDDM的患者的高血糖在初期通常可以通过饮食治疗，但是最
终大多数NIDDM患者不得不口服抗糖尿病药和/或注射胰岛素以使他们
的血糖水平正常。口服有效的降血糖药的引入是通过降低血糖水平治疗高
血糖的一个重要的发展。目前，最广泛使用的口服抗糖尿病药是通过提高
胰腺的胰岛素分泌而发挥作用的磺酰脲类(H.E.Lebovitz，Oral antidiabetic
agents，在Joslin′s diabetes mellitus(C.R.Kahn和G.C.Weir编辑)，第13
版，1994，Lea & Febiger，Malvern，PA，508-529页中)、通过未知的机理
作用于肝和外周的双胍类(例如，二甲双胍)(C.J.Bailey，M.R.C.Path和
R.C.Turner N.Engl.J.Med.，574-579)以及加强胰岛素在外围靶
位点的作用的噻唑烷二酮类(例如罗西格列酮/Avandia)(G.L.Plosker和
D.Faulds Drugs 9-438)。这些包括广泛的双胍、磺酰脲和噻唑
烷二酮衍生物的已有疗法已经在临床上用作降血糖药。然而，所有这三类
化合物都有副作用。双胍类，例如二甲双胍，是非特异性的，并且在某些
情况下与乳酸酸中毒有关，而且需要长期给药，即，它们不适合急性给药
(C.J.Bailey等，见上)。磺酰脲类，尽管具有良好的降血糖活性，但是在
使用过程中却要求非常小心，因为它们经常造成严重的低血糖并且在约
10年内是最有效的。噻唑烷二酮类在长期给药后可能造成体重增加(G.L.
Plosker和D.Faulds，见上)，并且已经发现曲格列酮与严重肝功能紊乱的
发生有关。
因此，对于具有新的作用机理，从而避免由已知疗法产生的副作用
的抗糖尿病药有着显著的和不断增长的需求。激素促生长素抑制素(SST)
主要产生于肠道和胰腺中。另外，其起到神经递质作用。该激素通过其受
体参予数种其它激素的调节和免疫调节。特别是SST抑制胰β细胞的胰
岛素分泌和L细胞的胰高血糖素-样肽1(GLP-1)的分泌。而GLP-1是胰
岛素产生和分泌的最有效刺激物之一，并且是β细胞的营养因子。β和L
细胞表达SST受体亚型5(SSTR5)，并且拮抗(agonizing)该受体在人和动
物模型中抑制胰岛素和GLP-1分泌(例如，Y.Zambre，Z.Ling，M.-C.Chen，
X.Hou，C.-W.Woon，M.Culler，J.E.Taylor，D.H.Coy，C.van Schravendijk，
F.Schuit，D.G.Pipeleers和D.L.Eizirik Biochem.Pharmacol.1999，57，
；S.P.Fagan，A.Azizzadeh，S.Moldovan，M.K.Ray，T.E.Adrian，
X.Ding，D.H.Coy和F.C.Brunicardi Surgery ，254-258；M.
Norman，S.Moldovan，V.Seghers，X.-P.Wang，F.J.DeMayo和F.C.
Brunicardi Ann.Surg.，767-774；T.A.Tirone，M.A.Norman，S.
Moldovan，F.J.DeMayo，X.-P.Wang和F.C.Brunicardi Pancreas 2003，26，
e67-73；M.Z.Strowski，M.H.Y.Chen，M.E.Trumbauer，Z.Li，D.
Szalkowski，S.Gopal-Truter，J.K.Fisher，J.M.Schaeffer，A.D.Blake，B.B.
Zhang和H.A.Wilkinson Endocrinol.-106)。
因此，拮抗SST的作用将导致更高的血浆胰岛素浓度。在遭受糖耐
量减低和NIDDM痛苦的患者中，更高的血浆胰岛素浓度将缓和危险的高
血糖，因此降低组织损伤的风险。如果这样的SSTR5拮抗剂对其它四种
SST受体具有足够的选择性，则预期对其它激素的分泌几乎没有影响。特
别是，对SST受体亚型2的选择性避免了对胰高血糖素分泌的影响(K.
Cejvan，D.H.Coy和S.Efendic Diabetes 76-1181；M.Z.
Strowski，R.M.Parmar，A.D.Blake和J.M.Schaeffer Endocrinology 2000，
141，111-117)。相对于已有疗法的优势在于其增加胰岛素分泌的双重作用
机理：直接作用于胰腺的β细胞和通过由L细胞释放的GLP-1的间接作
用。另外，SSTR5敲除小鼠显示了比同窝出生仔畜更高的胰岛素灵敏性(M.
Z.Strowski，M.等，见上)。因此，SSTR5拮抗剂可能具有有益影
响NIDDM患者的胰岛素抗性的潜力。总之，预期SSTR5拮抗剂有益地
影响NIDDM，潜在的空腹血糖受损(impaired fasting glucose)和糖耐量减
低，以及长期存在的并发症，未充分控制的糖尿病。
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状态：完结
上映：2002
地区：欧美
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该片主演作品
丹尼尔?雷德克里夫艾玛?沃森鲁伯特?格林特
该片导演作品
克里斯?哥伦布
影片《哈利波特2》是根据J&K&罗琳的同名小说改编而成的，由克里斯&哥伦布执导，丹尼尔&雷德克利弗、艾玛&沃特森和鲁伯特&格林特等联袂出演，影片在日在英国上映。
Harry&Potter&and&the&Chamber&of&Secrets
哈利&波特与密室/哈利波特2：消失的密室/哈2/哈利波特2:密室/哈利波特之消失的密室2/消失的密室/哈利&波特2:消失的密室
美国华纳兄弟影片公司
美国，英国，德国
克里斯&哥伦布
斯蒂芬&科洛弗，J&K&罗琳
丹尼尔&雷德克利弗，艾玛&沃特森，鲁伯特&格林特，肯尼斯&布拉纳夫，阿伦&里克曼
$261,988,482&
$878,979,634&
演员名：&丹尼尔&雷德克里夫&角色名：&哈利&波特&配音：&吴磊&简介：&----
演员名：&艾玛&沃特森&角色名：&赫敏&格兰杰&配音：&黄莺&简介：&----
演员名：&鲁伯特&格林特&角色名：&罗恩&韦斯莱&配音：&沈达威&简介：&----
演员名：&罗彼&考特拉尼&角色名：&鲁伯&海格&配音：&程玉珠&简介：&----
演员名：&理查德&哈里斯&角色名：&阿不思&邓布利多&配音：&乔榛&简介：&----
演员名：&玛吉&史密斯&角色名：&米勒娃&麦格&配音：&丁建华&简介：&----
演员名：&阿伦&瑞克曼&角色名：&西弗勒斯&斯内普&配音：&刘风&简介：&----
演员名：&克里斯蒂安&库尔森&角色名：&汤姆&里德尔&配音：&任伟&简介：&----
克里斯&哥伦布
斯蒂芬&科洛弗、J&K&罗琳
罗杰&普拉特
约翰&威廉姆斯
彼得&赫内斯
斯图尔特&克莱格
安得烈&阿克兰斯诺、马克&巴塞洛缪
尼克&戴维斯、吉姆&米切尔
哈利波特（丹尼尔&雷德克里夫&Daniel&Radcliffe&饰）结束了假期，即将回到霍格沃兹继续学习魔法。一个叫多比的家养小精灵警告哈利不要回到霍格沃兹，否则会陷入极大的危险。哈利没有听从多比的劝告，回到了霍格沃兹。很快，霍格沃兹发生了一连窜怪事:接二连三出现学生被石化，一直找不出原因。而哈利总能听到一种奇怪的声音，从墙壁里传出来。传说，霍格沃兹有一个密室，里面记录着伏地魔年轻时的秘密，只有斯莱特林的人才能打开密室。哈利偶然发现自己能听懂蛇说话，一时传闻是哈利打开了密室。难道多比所指的危险就隐藏在密室？
　　影片改编自J&K&罗琳于1998年出版的同名小说，小说《哈利&波特与密室》在《纽约时报》、《今日美国》、《华尔街日报》和英国惠特克图书调查公司评选的畅销书排行榜上雄踞榜首。在加上《哈利&波特与魔法石》深受影迷与读者的喜爱，第一部电影在票房上的成功，促使了《哈利&波特与密室》翻拍成电影的想法。
　　《哈利&波特与密室》于日开拍，正值《哈利&波特与魔法石》刚上映的三天后。对大多数导演而言，一部电影的后期制作会让他们感到筋疲力尽，而克里斯&哥伦布要一边监督《哈利&波特与魔法石》的剪辑，一边筹备《哈利&波特与密室》的拍摄。尽管两部影片间隔不长时间，但影片的剧组认为续集应该与首集求同存异，从而让续集的结构、人物和基调非同以往&。
影片新角色
　　《哈利&波特与密室》中出现一个全新的角色人物&&黑魔法防御课教授吉德罗&洛哈特。洛哈特非常喜欢炫耀，更确切的说是虚荣自负和极其自恋，所以这是个戏份丰富的角色。而扮演他的肯尼思&布拉纳多才多艺，曾集演员、编剧和导演于一身。导演哥伦布认为布拉纳是扮演洛哈特的唯一人选，他是为数不多的能与老戏骨理查德&哈里斯、玛吉&史密斯和阿伦&瑞克曼自如配戏的青年演员。卢修斯&马尔福是影片中的又一个至关重要的新角色，他是德拉科&马尔福的父亲，扮演他的詹森&艾萨克曾出演过《黑鹰坠落》、《爱国者》和《爱到世界尽头》。
影片的视觉特效总监吉姆&米切尔和尼克&戴维斯及其手下团队负责制作
&950个特效的画面。希望完全依靠CGI技术打造影片中的家庭小精灵多比。
　　剧组重访了《哈利&波特与魔法石》的外景地，绝大多数场景还是在利维斯登制片厂搭景拍摄完成，其中长250英尺、宽120英尺的密室布景是最大的哈利&波特布景。影片中密室的布景是在利维斯登制片厂进行的，而利维斯登制片厂是由飞机制造厂改建而成，最高的摄影棚也只有28英尺。于是剧组借助视觉特效沿展空间，利用地下空间营造立体感效应，让视觉高度达到了数百英尺。
艺术执导的团队由300名建筑工人、25名布景师和绘图师、4名置景师、4名雕刻师、2名美工师、5名肖像师、20名道具师和诸多专家组成，完成影片中所有的布景工作。片中蓝色福特飞车由特技效果总监约翰&理查德森打造。制作共需要14辆车，分别体现出不同阶段的外形特征&。
(影评1）&&&休养生息中，开始看哈利波特。看到赫敏恢复后热情的拥抱哈利，尴尬的和罗恩握手，想不明白后来怎么会赫敏和罗恩在一起。看到可爱的多比，原来他在这一集就出现了，看到最后，我也很喜欢他。想到他，就会想到你。谢谢你，把哈利波特带到我的世界。
&&&&其实，说实话，看的越多，就觉得国外这些科幻片魔幻片和中国的神话啊武侠并无本质的区别，故事都是一样的，只是换了一个包装而已，如果可以，希望在不太久的将来，我可以写出不错的故事来。
(影评2）继续我的霍格沃茨怀旧季。
看哈利波特的好处是，可以欣赏里头各种角色妙趣横生的措辞，不断被英国人穿着幽默外衣的中伤给逗笑。
还是那些稚气的脸蛋，可哈利的声音已经变了，压抑不了青春的荷尔蒙，在三人间蔓延，而维斯里家小妹妹的登台冒险也是往后故事的伏笔。就算在眼花缭乱的魔法世界，也少不了少男少女的情窦春心和痴男怨女的爱恨情仇，一不小心它们甚至成了核心故事。
这集的斯内普有喜剧性的表演，决斗的动作一板一眼，看似潇洒实则滑稽，还是归功于里克曼先生的舞台功底，演这种场面轻轻巧巧。
线索清晰，结局圆满，再加半颗星。[发明专利]嘧啶、喹唑啉、蝶啶和三嗪衍生物无效
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【说明书】：
已知GLP-1是胃肠蠕动和摄食减少食欲的内源性调节剂，这点如实
验室动物试验、健康自愿者和NIDDM患者所示(E.B.Barkeling，
N.King，M.Gutniak，J.E.Blundell，J.J.Holst，S.和P.M.Int.J.Obes.4-311；J.-P.Gutzwiller，B.J.Drewe，P.
Hildebrand，S.Ketterer，D.Handschin，R.Winterhalder，D.Conen和C.
Beglinger Gut -88；J.-P.Gutzwiller，J.Drewe，B.H.
Schmidt，B.Rohrer，J.Lareida和C.Beglinger Am.J.Physiol.，
R；M.D.Turton，D.O′Shea，I.Gunn，S.A.Beak，C.M.Edwards，
K.Meeran，S.J.Choi，G.M.Taylor，M.M.Heath，P.D.Lambert，J.P.
Wilding，D.M.Smith，M.A.Ghatei，J.Herbert和S.R.Bloom Nature 1996，
379，69-72；A.Flint，A.Raben，A.Astrup和J.J.Holst J.Clin.Invest.1998，
101，515-520；M.B.Toft-Nielsen，S.Madsbad和J.J.Holst Diabetes Care
37-1143；P.K.Cheikani，A.C.Haver和R.D.Reidelberger Am.
J.Physiol.，R；T.Miki，K.Minami，H.Shinozaki，
K.Matsumura，A.Saraya，H.Ikeda，Y.Yamada，J.J.Holst和S.Seino
Diabetes 56-1063)；因此，升高的GLP-1也将对抗肥胖这种
与NIDDM有关并且导致NIDDM的典型病症。
GLP-1是与GLP-2共分泌的，因此也被SST通过SSTR5调节(L.
Hansen，B.Hartmann，T.Bisgaard，H.Mineo，P.N.和J.J.Holst Am.
J.Phys.，E)。GLP-2是向肠的并且有益于患有某些起
源(如短肠综合征)的吸收障碍的患者(D.G.Burrin，B.Stoll和X.Guan
Domest.Anim.Endocrinol.3-122；K.V.Haderslev，P.B.Jeppesen，
B.Hartmann，J.Thulesen，H.A.Sorensen，J.Graff，B.S.Hansen，F.Tofteng，
S.S.Poulsen，J.L.Madsen，J.J.Holst，M.Staun和P.B.Mortensen Scand.J.
Gastroenterol.2-398；P.B.Jeppesen J.Nutr.，
而且，有正在增加的证据显示SST对免疫细胞和SSTR5在激活的T
淋巴细胞上的表达的作用(T.Talme，J.Ivanoff，M.R.J.J.van
Neerven，A.Ivanoff和K.G.Sundqvist Clin.Exp.Immunol.，71-79；
D.Ferone，P.M.van Hagen，C.Semino，V.A.Dalm，A.Barreca，A.Colao，S.
W.J.Lamberts，F.Minuto和L.J.Hofland Dig.Liver Dis.2004，36，S68-77；
C.E.Ghamrawy，C.Rabourdin-Combe和S.Krantic Peptides 1999，20，
305-311)。因此，还在证明SSTR5拮抗剂在治疗特征为紊乱的免疫系统
的疾病如炎性肠病中有价值。
因此，本发明的一个目的是提供选择性的、直接作用的SSTR5拮抗
剂。这样的拮抗剂可用作治疗活性物质，特别是用于治疗和/或预防与SST
受体亚型5的调节有关的疾病。
在本说明书中，单独或和其它基团组合的术语“烷基”是指1到20个碳
原子、优选1到16个碳原子、更优选1到10个碳原子的支链或直链一价
饱和脂族烃基。
单独或组合的术语“低级烷基”或“C1-7-烷基”是指1到7个碳原子的直
链或支链烷基，优选1到4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C7烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构
的戊基、异构的己基和异构的庚基，优选甲基，乙基和异丙基，最优选本
文具体示例的基团。
术语“低级链烯基”或“C2-7-链烯基”，单独或组合地，是指包含烯键和
最多7个、优选最多6个，特别优选最多4个碳原子的直链或支链烃残基。
链烯基的实例是乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，2-
丁烯基，3-丁烯基和异丁烯基。优选实例是2-丙烯基(烯丙基)。
术语“烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是烷基。术语“低级烷氧基”或
“C1-7-烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基，并且术语″低级烷基″
具有如上给出的含义。低级烷氧基的实例为例如甲氧基、乙氧基、正丙氧
基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基
和乙氧基，最优选本文具体示例的基团。
术语“低级羟基烷基”或羟基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其
中所述低级烷基的至少一个氢原子被羟基取代。低级羟基烷氧基的实例不
仅是羟基甲氧基和羟基乙氧基，而且是带有多于一个羟基的低级烷基如
2，3-二羟基-丙-1-基。
术语“低级烷氧基烷基”或“C1-7-烷氧基-C1-7-烷基”是指如上定义的低
级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被如上定义的烷氧基取代。
其中，优选的低级烷氧基烷基是甲氧基甲基，甲氧基乙基和乙氧基甲基。
术语“低级烷氧基烷氧基”或“C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基”是指如上定义
的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的至少一个氢原子被如上定义的烷氧
基取代。其中，优选的低级烷氧基烷氧基是2-甲氧基-乙氧基和3-甲氧基-
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，其中优选氟、氯和溴。
术语“低级卤代烷基”或“卤素-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其
中低级烷基的至少一个氢原子被卤素原子、优选氟或氯、最优选氟取代。
其中优选的卤代低级烷基是三氟甲基、二氟甲基、氟甲基和氯甲基，特别
优选三氟甲基。
术语“低级卤代烷氧基”或“卤素-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷
氧基，其中低级烷氧基的至少一个氢原子被卤素原子、优选氟或氯、最优
选氟取代。其中优选的卤代低级烷基是三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧
基和氯甲氧基，特别优选三氟甲氧基。
术语“低级羟基烷氧基”或“羟基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷
氧基，其中该低级烷氧基的至少一个氢原子被羟基代替。低级羟基烷氧基
的实例是羟基甲氧基或羟基乙氧基。
术语“低级烷基磺酰基”或“C1-7-烷基磺酰基”是指基团-S(O)2-R′，其中
R′是如上定义的低级烷基。低级烷基磺酰基的实例是甲基磺酰基或乙基磺
术语″药用盐″是指保持了游离碱或游离酸的生物效力和性质并且不
是生物学上或其它方面不适宜的盐。这些盐是与无机酸或有机酸形成的，
无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸，有机酸如乙酸、
丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、水杨酸、琥珀酸、富
马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对
甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等。另外，这些盐可以由无机碱或
有机碱与游离酸的加成来制备。衍生自无机碱的盐包括，但不限于，钠、
钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括，但不限于，伯、仲和
叔胺、取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂的盐，如
异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、
N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂等的盐。式I化合物还可以以两性离子形式
存在。特别优选的式I化合物的药用盐是盐酸盐。
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