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专利产出对出口贸易影响的实证研究(1).pdf 82页
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--------------------------Page1------------------------------分类号……UDC硕士学位论文论文题目专利产出对出口贸易影响的学科、专业………一鱼．臻鬓墨黉………………．研究生姓名……………臻嚷熊…………………．导师姓名及专业技术职务……熬燕…．量整隈……………--------------------------Page2--------------------------------------------------------Page3------------------------------原创性声明本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。作者签名：．蕴姆一．日期：一丝．业月丝日学位论文版权使用授权书本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》，并通过网络向社会公众提供信息服务。--------------------------Page4--------------------------------------------------------Page5------------------------------摘要专利是保护发明和推动技术创新过程中的产物，现已演变为国际竞争的一种标准与游戏规则，谁控制了专利谁就可以控制国际市场和国际贸易。当今世界市场经济条件．F，专利已经与一国对外贸易产生了密切联系，具有知识产权含量的贸易产品将进一步提升其价值和附加值，给出口国带来超额外贸利润。为深入挖掘专利的作用，本文全面剖析了专利产出对出口贸易的影响。首先通过对国内外相关理论和文献的梳理，基于知识产权角度及技术创新角度分析了专利产出对出口贸易的影响机理。其次，在理论分析的基础上展开三个层次的实证检验。第一个层次是从国际角度选取OECD成员国面板数据验证了专利产出与出口贸易之间的关系；第二个层次是使用年的时间序列数据检验不同来源的专利产出对我国出口贸易的总体影响；第三个层次的研究是选取了我国医药、建材、化工、有色金属、机械、轻工、纺织七个行业年的面板数据，进一步分析了不同行业的专利产出对其出口贸易的影响。检验结果表明：(1)专利产出和出口贸易之间存在长期的稳定关系，在某种程度上促进了出口贸易的发展；(2)我国在国内申请的专利授权量对我国出口贸易影响不显著：在国外申请的专利授权量对我国出口贸易存在正面影响；外国在我国的申请专利的授权量对我国出口贸易影响不显著；(3)七个行业中专利产出对其出口贸易均产生了正面影响，但是影响程度不同。其中医药、机械行业影响较大，纺织行业最弱。最后，根据实证所得出的结论，本文从国家、产业、企业三个层面给出了相应的提升专利产出对出口贸易作用的政策建议并提出了今后的研究方向，以期为我国专利发展战略的实施提供一点可操作性的思路。关键词：专利产出；出口贸易；专利发展战略--------------------------Page6--------------------------------------------------------Page7------------------------------ABSTRACTPatentfromtheofinventionandgeneratesprocessprotectinghasevolvedastandardandinnovation，whichrulespromotingtechnologyininternationalwhocontrolsthecancontrolcompetition．Someonepatenttheinternationalmarketandinternationaltrade．Productcontainingintellectualfactorswillenhanceitscanpropertyvalue，whichbringhugetradetoeconomicabouttheprofitsexportcountry．Therefore，thestudyinfluenceofonthetradehasoutputpatentexpo
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> 塞来昔布治疗骨关节炎的随机对照试验
塞来昔布治疗骨关节炎的随机对照试验
中国新药杂志 2000年第8期第9卷 塞来昔布专栏
作者：Bensen WG　Fiechtner JJ　Mcmillen JI　Zhao WW　Yu SS　Woods EM　Hubbard RC　Isakson PC　Verburg KM　Geis GS
单位：Bensen WG（加拿大安大略省哈密尔顿市圣约瑟夫医院）；Fiechtner JJ（美国密西根州立大学）；Mcmillen JI（美国宾夕法尼亚州风湿学及临床研究中心）；Zhao WW　Yu SS　Woods EM　Hubbard RC　Isakson PC　Verburg KM　Geis GS（美国西尔药厂研究开发部）
关键词：塞来昔布；COX-2；骨关节炎
　　【摘要】　目的：比较塞来昔布、萘普生以及安慰剂在治疗膝关节骨关节炎时的疗效、安全性。方法：1 003名有症状的膝关节骨关节炎患者随机接受塞来昔布50，100，200mg,bid；萘普生500mg,bid或安慰剂12周。患者在停用既往NSAID药或止痛治疗后2～7d以及服用受试药物治疗后2，6，12周，根据标准疗效判定方法进行评估。结果：塞来昔布在改善骨关节炎的症状和体征上有显著效果。在治疗后的2d内疼痛明显缓解，最大抗炎和镇痛作用出现在2周内并持续至12周。各剂量的塞来昔布与安慰剂比较均有效，但50mg,bid的剂量效果较差；较大剂量的塞来昔布(100和200mg,bid)疗效相似，所观察到的改善程度与萘普生500mg,bid相当。各剂量的塞来昔布和萘普生均有良好的耐受性。结论：COX-2抑制剂塞来昔布是治疗骨关节炎的有效药物，对骨关节炎临床症状和体征的改善与萘普生相当。
　　【中图分类号】R971.1　　【文献标识码】B　　【文章编号】00)08-0569-06
　　塞来昔布(美国西尔药厂/辉瑞制药有限公司)在体外可抑制COX-2而保留COX-1活性，在动物实验和正常志愿者中能有效治疗骨关节炎(OA)和类风湿性关节炎(RA)，并减少胃肠道毒性作用［1，2］。然而，在治疗OA时，保留COX-1的COX-2抑制剂与非特异性COX抑制剂相比其临床改善尚未证实。为解决这一问题，我们进行一项塞来昔布治疗有症状的膝关节OA的大样本多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验。
资料与方法
　　1　病例选择
　　1.1　入选标准　门诊患者，年龄大于18岁，满足美国风湿学院诊断膝关节OA的诊断标准并且功能Ⅰ，Ⅱ或Ⅲ级［3，4］。患者需是有症状的OA患者，其证据是在停用NSAIDs或其他镇痛药后症状和体征恶化。患者在接受试验药的前4周未用过口服、肌肉注射、关节注射或软组织注射皮质激素。
　　1.2　排除标准　伴有活动性胃肠道、肾脏、肝脏疾病或凝血功能障碍的患者，恶性肿瘤患者(除非已手术切除，5年以上无复发)，以及试验前30d内有食道或消化道溃疡的患者(有消化道出血病史的患者不在排除之列)；诊断有炎性关节炎，痛风或急性膝关节创伤及对NSAIDs或磺胺过敏者。
　　共有1 003位患者入选，随机分5组。患者一般资料见表1。在停用NSAID或止痛药后，约有70%的患者和医生总体评估为差或很差。569位患者完成了试验(57%)。提早退出的原因有：治疗失败281例(28%)，不良事件104例(10%)，违反试验方案33例(3%)，失随访11例(1%)，入选时不符合试验方案者5例(＜1%)。
表1　患者一般资料
塞来昔布组
平均年龄(岁)
62(37～85)
62(21～89)
62(32～84)
63(25～87)
62(33～86)
平均患病时间+标准差(年)
患者总体评估(υ，%)
医生总体评估(υ，ψ，%)
平均WOMAC关节指数
评分+标准差(λ)
51.7±14.8
51.8±14.4
50.5±15.7
51.0±16.4
52.9±14.0
平均关节炎严重指数(∥)
　　υ：范围从1(很好)～5(很差)；ψ：两个患者(一个为塞来昔布100mg组，一个为萘普生组)评分为好；λ：分数从0～96，分数越小越好；∥：分数从0～24，分数越小越好；
　　WOMAC=Western Ontario and McMaster大学2　试验方案
　　对于患者在筛选和基线期对OA的评估包括患者和医生对关节炎的总体评估，从1(很好)～5(非常差)；患者对关节炎疼痛的评估通过可视模拟刻度尺从0mm(无痛)～100mm(非常严重的疼痛)；OA严重程度指数刻度从0～24，低分表示病情较好(包括OA疼痛，行走距离，每日活动量)；WOMAC关节炎指数包括24个问题(5个与疼痛有关，2个与关节僵硬有关，17个与身体功能有关［5～8］。患者在基线和开始试验治疗后的前7d内还需完成美国疼痛协会(APS)患者结果问卷15个问题中的5个。APS问卷在试验进行中被加入在修订试验方案中作为疗效评定。已在服用试验药物的入选患者不需完成问卷调查。
　　在筛选评估以后，患者停用NSAID或止痛药治疗。在清洗2～7d后，有症状的关节炎患者被定义为：患者和医生总评估分为“一般”、“差”或“很差”，并且满足以下4项中的3项：①患者关节炎疼痛评估(VAS)大于或等于40②OA严重程度性指数与筛选期相比增加2分或2分以上；③与筛选时比，患者总体评估增加1级或以上；④与筛选时比，医生总体评估增加1级或以上。对那些没有接受NSAID或止痛药治疗的未控制症状的OA患者，在初访时满足以下4项中的3项才能接受随机分组治疗：①VAS大于或等于40②OA严重程度指数大于或等于7分；③总体评估为差或很差；④医生总体评估为差或很差。
　　3　给药方法
　　患者分为5组，每组10人。安慰剂组，塞来昔布50，100，200mg组，bid；萘普生组予500mg，早餐及晚餐时服用。所有治疗药物均采用双盲、双模拟法完整封装。
　　4　伴随用药
　　稳定服用少于325mg/d阿司匹林，或对乙酰氨基酚小于2g/d，服用少于连续3d者除了在关节炎评估前48h内服用是允许的。禁止使用口服NSAIDs或注射用皮质激素以及抗凝药物。
　　5　临床评估
　　每个患者在第2，6及12周进均进行临床疗效和安全性评估。疗效评估与筛选和基线时相同；安全性根据不良反应发生的次数、类型以及因不良反应而停药的发生率来评价。
　　6　疗效判定标准及统计
　　治疗组性别和种族的同质性通过卡方检验分析。采用双向方差分析检验治疗组间人口学连续变异和基线时疾病活动性的同质性。采用Cochron-Mantel-Haenszel检验分析基线时各治疗组间患者和医生总体评估的同质性。
　　所有意图治病的人群，即所有被随机分组并服用1次以上药物的患者，均进行疗效分析。在治疗12周前，因任何原因(包括治疗失败)而退出试验的患者，所缺的数据用最后一次观察的数据填充。平均总体变化和配对比较5个治疗组疗效的连续变量的差异采用协方差分析，以治疗组和中心作为2个因素，相应的基线值作为协变量。Hochberg递增法用来控制各治疗组间比较的Ⅰ类错误。
　　对于患者和医生的总体评估，患者状况根据以下标准被分为“改善”、“未变”或“恶化”。改善定义为基线值为3～5级的，评估下降2级以上，或基线时为2组的下降至1级。恶化定义为基线值为1～3级的，评估上升2级及2级以上，或基线时为4级的上升至5级。各中心进行了基于Cochran-Mantel-Haenszel检验用中心校正的变化的分类分析。采用Fisher***检验分析因治疗失败而脱落的发生率。
　　样本的大小是根据用标准疗效评估假设患者对试验药物的治疗有效率为35%，而安慰剂为20%来设定。每组200患者的样本当采用Bonferroni法，power为80%，α为0.05是已足够能比较出3个塞来昔布剂量组和安慰剂组间的差异。
　　1　疗效
　　塞来昔布对OA的症状和体征均有显著改善。表现为患者关节炎疼痛评估(VAS)中疼痛程度降低，见图1。
图1　患者平均疼痛评估VAS分数(±s)
　　患者总体评分有改善的患者百分数增加，见图2。
图2　患者总体评估与基线比较
　　较大剂量的塞来昔布(100和200mg，bid)疗效相当，均明显高于安慰剂组(P＜0.05)，同样与萘普生500mg,bid相当。塞来昔布的最大作用在2周内出现，并在试验的12周内治疗作用持续。塞来昔布50mg在疗效上与安慰剂相比有显著差异，尽管与大剂量相比疗效稍差。塞来昔布100和200mg均使患者总体评估有Ⅰ级以上的改善，VAS下降超过30%。
　　WOMAC骨关节炎指数结果，包括疼痛、功能、关节僵硬，见图3。在2和12周，各塞来昔布治疗组和萘普生治疗组与安慰剂比较，有统计学意义的疗效(P＜0.05）。在所有评分点，塞来昔布100和200mg疗效与萘普生500mg相当。在两个时间的评估中，塞来昔布100mg疗效显著优于50mg。在两个时间的WOMAC疼痛评估项及第2周中WOMAC生理功能评估项中，塞来昔布200mg显著优于50mg(P＜0.05)。只有在第2周时的WOMAC疼痛评估项中，发现塞来昔布50mg治疗组与萘普生治疗组有显著差异(P＜0.05)。将此结果与VAS相比，发现大剂量塞来昔布(100和200mg)和萘普生500mg治疗组有显著差异的与治疗相关的疼痛程度减轻(P?0.05)，且伴有功能和关节僵硬的显著改善(P＜0.05)。
图3　WOMAC评分(±s)
　　12周治疗后仍持续存在的疗效和因治疗失败的退出率见表2。各塞来昔布治疗组患者和医生的总体评估的改善率明显比安慰剂组高。塞来昔布100和200mg和萘普生500mg组的有效率最高。另外，与治疗相关的作用也见于治疗失败而停药的，安慰剂组的停药率较其他治疗组高。在WOMAC OA指数综合评分中，塞来昔布100和200mg组较基线时的改变是安慰剂组的2倍(P＜0.05)。塞来昔布组的显著改善还见于OA严重指数的改善。
表2　12周时OA症状和体征的治疗效果
塞来昔布组
患者总体评估(υ,%)
医生总体评估(υ，%)
平均WOMAC关节炎指数
评分+s(λ)
-6.1±1.09
-9.5±1.11a
-13.3±1.17ab
-12.0±1.22a
-11.9±1.29a
平均关节炎严重指数+s(Λ)
-2.0±0.29
-3.3±0.32a
-3.8±0.29ac
-3.4±0.27a
-3.1±0.30a
因治疗失败停药(%)
　　a：与安慰剂组比较，P＜0．05；b：与塞来昔布50mg比较，P＜0.05；Λ：分数从0～24，负数代表改善；c：与萘普生比较，P＜0.05；υ及λ含义同表1。　　APS患者疗效问卷调查被用来比较塞来昔布与萘普生在缓解OA患者症状和体征上的起效时间情况。5组患者的APS患者的初访评分和2～7d改善情况的疗效问卷调查见表3。
表3　美国疼痛学会患者调查问卷结果
最近24h内是否有疼痛
你现在疼痛有多重
　基线(平均值±s)
　d2的改变
-0.9±0.2a
-1.2±0.2a
-1.4±0.2ab
-1.4±0.2ab
　d7的改变
-1.5±0.2a
-2.0±0.2ab
-2.4±0.2ab
-2.2±0.2ab
最近24h最严重的疼痛情况
　基线(平均值±s)
　d2的改变
-1.5±0.2a
-1.4±0.2ac
-1.9±0.2a
　d7的改变
-2.6±0.2ab
-2.7±0.2ab
-3.0±0.2ab
最近24h平均的疼痛情况
　基线(平均值±s)
　d2的改变
-1.1±0.1a
-1.3±0.2a
-1.2±0.2a
-1.5±0.2ab
　d7的改变
-2.2±0.2ab
-2.3±0.2ab
-2.4±0.2ab
疼痛影响你日常活动的情况(总分)
　基线(平均值±s)
35.4±16.2
35.5±14.8
34.1±15.6
33.9±16.2
35.1±14.9
　d2的改变
-7.5±1.0a
-6.0±1.0a
-9.1±1.1ad
　d7的改变
-11.7±1.3ab
-11.7±1.2ab
-12.2±1.4b
　　a：与安慰剂比较，P＜0.05；b：与塞来昔布50mg组比较，P＜0.05；λ：范围从0～10，负改变提示改善；c：与萘普生组比较，P＜0.05；Λ：范围从0～70，
　　负改变提示改善；d：与塞来昔布50和200mg组比较，P＜0.05。　　整个过程(1～7d)的“过去24h的平均疼痛评分”见图4。
图4　美国疼痛学会患者调查问卷结果中
　　“最近24h平均疼痛”评分的变化
　　塞来昔布100和200mg和萘普生500mg与安慰剂组在5项APS患者疗效问卷调查中的4项中，始终有显著性差异，(可见从d2起)并在这7d中一直有改善。
　　2　安全性和耐受性
　　试验过程中出现1例显著的上消化道并发症(即出血、穿孔或胃出口梗阻［9］。除了血细胞压积，实验室检查异常很少，所有治疗组不超过2%的患者出现重要的改变。血细胞压积减少(与基线值比较减少≥5%)的患者在安慰剂组10%，塞来昔布治疗组9%，萘普生治疗组12%。4位患者出现肝功能异常，每组1位(除了塞来昔布200mg)。见表4。
表4　不良事件的发生率
塞来昔布组
不良事件总数　　
引起停药总数　　
最常见的不良事件　
　头　痛　　　　
　上呼吸道感染　
　消化不良　　　
　腹　泻　　　　
　腹　痛　　　　
胃肠道不良事件　
　总　数(%)　　
　引起停药(%)　
肾脏不良事件　　
　周围性水肿 (%)
　高血压(%)　　
　　塞来昔布在治疗OA疼痛和功能障碍的疗效相当于标准NSAID这一发现具有病理生理学和治疗学的意义。从病理生理学角度，塞来昔布的疗效提示，COX-2诱导的和该酶产生的前列腺素是OA重要的病理生理学成分，有许多证据支持该理论。尽管COX-2的表达在OA滑膜组织中不如在炎性滑膜中明显，但它确实存在，并可能导致局部的前列腺素(PGE2)的产生［10］。另外，COX-2的诱导还在OA的软骨细胞中见到，而前列腺素的生成可能是OA病理生理学过程的重要方面，其可能致敏局中伤害受器并调控其他炎症介质如一氧化氮的合成［11］。最后，脊髓内的COX-2诱导可能是局部组织损伤后全身神经反应的组成部分［12，13］。
　　从治疗角度来看，保留COX-1的COX-2抑制剂对于在治疗OA症状体征中产生疗效是充分和必要的。尽管COX-1存在于滑膜的内衬细胞中，塞来昔布和萘普生疗效的可比性提示COX-1诱导的前列腺素合成从临床意义上是可忽略的。本试验的一个重要发现是塞来昔布治疗膝关节OA的起效快速和疗效持久。两种高剂量的塞来昔布(100和200mg,bid)疗效相当并完全有效，而50mg,bid的剂量与高剂量组和萘普生相比疗效较差。通过WOMAC骨关节炎指数、OA严重性指数和APS患者疗效问卷调查反映的功能改善证明用塞来昔布治疗减轻患者的疼痛是有意义的。
　　APS患者结果问卷调查在之前未报道用于作为OA治疗疗效测定的方法。其中的问题及测定的结果与Wisconsin简要疼痛问卷一致，而后者曾在多个试验中包括OA应用并经检验。本试验中，APS标尺测定的结果与OA标准测定疼痛和功能的方法安全相符，如WOMAC评分。提示，APS患者结果问卷调查是评估OA患者疼痛的一个适当而敏感的方法。
　　本试验中的安全性评估显示，在所有剂量中，塞来昔布较安全且耐受良好。总体来说，塞来昔布治疗组和萘普生治疗组的肝脏、肾脏、血小板和皮肤相关的不良事件的发生率较低，并与安慰剂组相似，即无与治疗相关的差异存在。一般来说，NSAIDs相关的人体系统不良事件随着剂量和治疗时间的增加而增加，尤其是对老年人。鉴于此潜在的危险性，治疗的剂量和时间可能都已尽量最小化，因而也限制了药物的疗效。NSAIDs治疗与胃十二指肠溃疡和溃疡并发症如穿孔、出血和幽门梗阻等相关。服用NSAIDs还与各种消化道不适相关，不管是否存在胃肠道的病灶［14，15］。在本试验中，塞来昔布和萘普生相关的有症状的胃肠道不适的发生率与安慰剂相同。可以理解，试验的结果可能受选择偏差的影响，我们的选择可能更倾向于对萘普生耐受的患者，这样在我们的试验中塞来昔布和萘普生在总体人群中的实际耐受性差异可能被低估。
　　塞来昔布与NSAIDs在治疗OA中的优缺点比较需要进一步的研究。OA的药物治疗是一个十分有争议的课题，尤其是在选择***药物上［16，17］。特别要指出的是，从其毒性反应和其在对照试验中与对乙酰氨基酚单用或和丙氧酚联合应用疗效(或仅勉强的改善)来看，NSAIDs在治疗OA的作用已受到质疑［18～20］。然而，常规用药提示，NSAIDs仍然是治疗OA最常推荐的药物，尤其是病情严重的患者［21，22］。
　　总之，我们的结果提示塞来昔布能持续改善OA的症状和体征，其起效时间在2d内。另外，该药的止痛效果与萘普生相同。由于能改善生理功能，两种治疗的止痛效果是有临床意义的。因此，塞来昔布在治疗OA中可作为NSAIDs有效的替代药物。
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瘦身的女性朋友们认为晚餐吃得太多容易胖，因此，晚餐不吃或者只吃水果，这样的做法究竟正不正确呢？【】
保健是保护健康。亦指为保护和增进人体健康、防治疾病，医疗机构所采取的综合性措施。即养生，指合理选用养精神，调饮食，练形体，慎房事，适寒温等保健方法，通过长期的【】
照射后几天内出现轻度头痛,恶心,呕吐,发烧等,这多半是由照射引起的毛细血管损伤,水肿和炎性反应,时间短暂,一般都可自行恢复正常,适当用一些药物如脱水剂等治疗,效果更佳.【】
我们的身体很多时候可以自己调养。人体适应四时阴阳变化规律，才能发育成长，健康长寿。三早养生倡导：早检查、早发现、早预防。科学的养生保健理念。阳光思维模式：用快【】
养生已成为很多人的日常话题，中医养生，就是以传统中医理论为指导，遵循阴阳五行生化收藏之变化规律，对人体进行科学调养，保持生命健康活力。精神养生是指通过怡养心神【】
现代技术不断进步，PET-CT将PET与CT融为一体，使两种成像技术优势互补，PET图像提供功能和代谢等分子信息，CT提供精细的解剖和病理信息，通过融合技术，一次显像即可获得疾病的【】
2013年浙江省普通内科学卫生高级职称考试真题回顾【】
导语：《香芍颗粒临床应用指导建议》专家共识，由中华医学会妇产科分会绝经学组发起，北京协和医院妇产科主任医师陈蓉、郁琦执笔，发表于《中国实用妇科与产科杂志》2015【】
脑膜瘤(meningioma)是发生于脑膜细胞的良性肿瘤，也是眼眶内很重要的一种肿瘤。因其发病【】
肝癌患者一旦患病，会出现很多种的症状，这些症状对于患者来说影响是比较大的，例如【】
癌症的转移是一件很可怕的事情，如果你做了癌症的手术，但是正当你庆幸自己的生命得【】
而乳腺癌化疗可以极大改善病情，让人们可以重新呼吸新鲜的空气与见识明媚的蓝天，乳【】
胰腺癌被临床医生称之为“癌症之王”，说明胰腺癌不好治疗，预后极差。近年来，我国【】
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