 下载
 收藏
该文档贡献者很忙，什么也没留下。
 下载此文档
正在努力加载中...
动脉粥样硬化与脑卒中发病机制探讨基质金属蛋白酶、环氧化酶2与动脉粥样硬化发生、发展相关
下载积分：2999
内容提示：动脉粥样硬化与脑卒中发病机制探讨基质金属蛋白酶、环氧化酶2与动脉粥样硬化发生、发展相关
文档格式：PDF|
浏览次数：1|
上传日期： 20:08:37|
文档星级：
该用户还上传了这些文档
下载文档:动脉粥样硬化与脑卒中发病机制探讨基质金属蛋白酶、环氧化酶2与动脉粥样硬化发生、发展相关.PDF
官方公共微信：转载时请以超链接形式标明文章原始出处和作者信息及本声明
基金综述：缺血性卒中当前治疗。部分B：卒中治疗和实验研究中未来备选物
Foundation review: Current therapies in ischemic stroke. Part B. Future candidates in stroke therapyand experimental studies
Erasmia Broussalis1,2，Eugen Trinka1，Monik a Killer1,2，Andrea Harrer1，Mark McCoy3和Jo& rg Kraus1 1 Paracelus Medical University Salzburg，Christian-Doppler-Klinik，Department of Neurology，Ignaz-Harrer Strasse 79，5020 Salzburg，Austria 2 Paracelus Medical University Salzburg，Christian-Doppler-Klinik，Research Institute of Neurointervention，Ignaz-Harrer Strasse 79，5020 Salzburg，Austria 3 Paracelus Medical University Salzburg，Christian-Doppler-Klinik，Department of Radiology和MRT，Ignaz-Harrer Strasse 79，5020 Salzburg，Austria
卒中仍为一个重大医疗卫生问。神经保护的目的是减低卒中后损伤和有严重残疾患者中伴随总体花费。尽管来自实验动物模型鼓舞人心数据，几乎所有神经保护治疗有，迄今，尚未在临床常规建立。在我们综述这个B部分，我们对未来备选物在卒中治疗和正在研究的神经保护药物提供一个纵观。
卒中仍然是一个重大卫生问题。它对人类经济损失是巨大的。据世界卫生组织(WHO)，世界范围每年有15百万人遭受卒中。这些其中，5百万死亡和另外5百万永久残疾。在美国每年795 000人经受一个新复发卒中。这些约610 000是首次发作，和185 000是复发侵袭[1]。
在WHO卒中的基础上和从联合国的人口预测曾估算在欧洲年期间将发生新卒中数。在欧洲即使有稳定卒中发生率卒中事件数将明显增加从在2000年约1.1百万每年增至在百万每年。这些数字强烈主张加强卒中的预防[2]和强调如何导入一级和二级卒中预防是与急性卒中治疗无关(我们已在我们综述A部分讨论这些题目)。根据这些事实，神经保护是非常重要的。挑战是减低高风险卒中或发生卒中患者的负荷。尽管在卒中的动物模型中成功的神经保护治疗，神经保护效益从动物转化为人尚未成功(见表1，方框1和图1,2)。
图1缺血性卒中后急性神经化学变化[89]。缩写：ER，内质网；NO，一氧化氮；ROS，活性氧；VSCC，电压敏感性钙通道。
大脑修复通过从内源性前体的神经元替代自我-修复是不够的而功能恢复保留不完全。在卒中治疗中这种自我-修复机制的放。我们综述在这个B部分对卒中治疗，我们提供在急性卒中治疗和神经保护药物未来备选物是正在研究中的。
急性未来卒中治疗
去氨普酶[Desmoteplase]
去氨普酶来自吸血蝙蝠唾液，与重组组织型纤溶酶原激活剂(rtPA)比较，可能更加纤维蛋白-特异性，和因此可能是一有高纤维蛋白选择性(100 000-相比550-倍增加催化活性)，显示无神经毒性，和对血脑屏障(BBB)无明显负性影响[4]。在去氨普酶在急性缺血性卒中试验(DIAS)，静脉去氨普酶，缺血性卒中发作的3&9小时内给药，发现伴随较高再灌注率和与安慰剂比较较佳临床结局。当使用剂量达125 mg/kg时，颅内出血率低[5]。最近正在进行DIAS 3和4试验确定去氨普酶当在急性缺血性卒中患者的治疗中从卒中症状发作3&9小时内给予时是否是有效和安全[6]。
图2缺血性卒中后弥散加权影像DWI和核磁共振图像MRI。DWI对病变中发生变化是高达敏感。据推测限制(屏障)对水扩散增加，作为细胞毒性水肿的结果(细胞肿胀)，负责DWI扫描上信号增加。DWI增强出现在卒中症状发作的5&10 min内(当与计算机断层扫描比较，往往不能检测到急性梗死直达4&6小时的变化)和保持长达两周。按一个缺血半区的概念DWI与脑灌注联用，医生可强调&灌注和/或扩散不匹配&区可能表明区域能通过再灌注治疗抢救。(a) DWI证实在左侧颞叶一个急性病变为高强度区(亮度 & 白箭头)和一个低强度区(蓝箭头)作为梗死分界标志。(b) 相反，卒中发作后3小时，加权影像相对小病变(DWI)灌注加权影像显示巨大异常(白箭头)在一个相对MTT影像。缩写：DWI，弥散加权影像；MRI，核磁共振图像；MTT；平均通过时间。
替奈普酶[Tenecteplase]
替奈普酶是阿替普酶[alteplase]分子的一种遗传工程产品。替奈普酶是一种重组纤维蛋白特异性纤溶酶原激活剂衍生自天然组织型纤溶酶原激活剂通过在蛋白结构三个部位修饰。它结合至血栓纤维蛋白组分和选择性转换血栓-结合纤溶酶原为纤溶酶，降解纤维蛋白基质。一项早期II期研究88例患者显示剂量0.1&0.4 mg/kg是安全在被治疗患者中3小时内无症状性颅内出血 [7]。但是，一项II期B临床试验由于缓慢纳入试验提前终止。在3-个月结局中剩余替奈普酶组和rtPA间有没有说服力的统计学差异。症状性颅内出血率在0.4 mg/kg替奈普酶组最高和在0.1 mg/kg替奈普酶组最低[7]。
蝮蛇抗栓酶[Ancrod]
蝮蛇抗栓酶(a pit蛇毒)裂解纤维蛋白原若不是纤维蛋白，从而减轻凝块形成和减轻血液粘度[8].来自用蝮蛇抗栓酶试验(STAT)卒中治疗数据的事后分析假设一个初始迅速蝮蛇抗栓酶输注，在均数纤维蛋白原水平大于70 mg/dl患者中，卒中发作年后9小时将产生优异疗效和安全性。与安慰剂比较有统计显著疗效和相比有较低维持纤维蛋白原水平用蝮蛇抗栓酶患者颅内出血症状性发生率明显减少。但是，蝮蛇抗栓酶给药修饰可能大大改善疗效而减低症状性颅内出血率[8]。
来自STAT试验分析蝮蛇抗栓酶-相关变量数据的事后分析作为疗效或安全性潜在决定因素。然后在欧洲STAT(ESTAT)数据库检验其假设。虽然超过90%蝮蛇抗栓酶受试者中见到纤维蛋白原水平所需的变化，中期分析为徒劳无益导致结果由于缺乏疗效研究中止。证实症状发作后6小时内开始静脉蝮蛇抗栓酶不改善结局和揭示趋向增加出血尽管成功努力达到迅速初期去纤维蛋白原和避免延长低纤维蛋白原血症[9]。
Batroxobin
Batroxobin是一种纤维蛋白原-耗竭药，一种凝血酶-样蛇毒酶，对血小板功能无影响[10]。一项随机安慰剂-对照研究包括90例通过在治疗前72小时颈内动脉病理学引起卒中后患者和揭示显著疗效，特别是运动功能[11]。
一项进一步研究评价batroxobin在治疗高纤维蛋白原血症中对继发性卒中预防的安全性和疗效。总共112例脑血管事件同时有高纤维蛋白原血症患者。无batroxobin患者中卒中和/或短暂性缺血发作(TIA)复发较高于用batroxobin(P & 0.05)，组间出血性卒中发生无差别。Batroxobin组死亡率为9.6%和非-batroxobin组11.7%(P &0.05)。结论，有同时高纤维蛋白原血症患者中间歇性静脉注射batroxobin可有效减低卒中和/或TIA复发风险[12]。
用联合治疗增强溶栓
糖蛋白IIb/IIIa抑制剂预防血小板聚合和血栓形成。它们可提供互补的血块破坏模式。糖蛋白IIb/IIIa抑制剂与rtPA联用曾被用于急性冠状动脉综合症研究有改善再灌注而且与增加出血率。在卒中治疗中这可能是一种合格方法[4]。
卒中患者的病例系列，单独动脉内尿激酶与静脉阿昔单抗[abciximab]后动脉内尿激酶[urokinase]联用比较曾显示联用组再通[recanalization]90%与之比较在其它组为44%[4]。进一步研究12例有经皮冠状动脉介入有高血栓负荷患者。在这个研究中，凝快内[intraclot]给予尿激酶随后阿昔单抗显著减低相对基线减低血栓负荷[13]。
依替巴肽，一种糖蛋白IIb/IIIa抑制剂，是一种精氨酸甘氨酸天冬氨酸[argininglycin-aspartat]-模拟物与血小板可逆性结合。在卒中试验(CLEAR)在有急性缺血性卒中3小时内症状发作患者中，联用方法溶解依替巴肽和rtPA评估联用治疗安全性。总共纳入94例患者。但是，因为有趋势标准剂量rtPA的增加临床疗效研究被中止[14]。
实验抗栓治疗
Hericenone B
Hericenone B有强抗-血小板活性和由于其新机制它可能是为抗栓治疗新化合物。Hericium erinaceus，一种数种蘑菇的提取物，强抑制胶原诱导血小板聚合。Hericenone B选择性抑制胶原-诱发血小板聚合，但不抑制U46619(前列腺素PGH2的稳定合成类似物)，二磷酸腺苷，凝血酶，或肾上腺素诱发的聚合。此外，hericenone B不抑制花生四烯酸或convulxin(一种蛇毒毒素)诱发的血小板聚合。因此，hericenone B被认为阻断来自整合素a2/b1至花生四烯酸胶原信号释放。发现在人血小板中Hericenone B抑制胶原诱导聚合，在兔血小板中也相似[15]。但是，必须在临床试验中试验疗效和安全性图形。
显示诱发对大脑损伤神经保护[16]。铁螯合剂预防羟基自由基形成螯合氧化还原活性铁。铁螯合剂的另一个神经保护机制 of 是它们上调能力，或稳定转录激活剂，缺氧-可诱发的因子-1a(HIF-1a)。HIF-1a在细胞内的稳定性在一类依赖铁和氧传感器酶控制之下为目标HIF-1a降解。为神经保护一种新出现新目标是伴随HIF系统促进HIF-1a的稳定化和增加HIF-1-相关活存基因的转录，曾报道在被不同神经退行性病患者的大脑中被调节[17]。
两种铁螯合剂，去铁胺
[deferoxamine]和去铁斯若
[deferasirox]是脯氨酰羟化酶[prolyl hydroxylase]抑制剂。在一种动物模型中当在卒中期前后高剂量给药时已知减低卒中体积[18]。
在临床使用中去铁斯若是一种口服给药和耐受良好药物；在高危卒中患者有预防潜力作用[18]。最近I和II期研究结论亲脂性铁螯合剂联吡啶[dipyridyl]的影响有疗效和预防效应和代表一个有利和有效的方法增加缺血-诱发BBB趋向缺血损伤阻力。膜激活螯合剂卒中介入 (MACSI)试验，一项III期将进行的研究[19]。
已知合理锌是在缺血后多个早期和后期的直接神经毒素又是和信号介导物。几个I期研究和两项双盲安慰剂-对照II期试验分析DP-b99，一种亲脂性中度-亲和力锌螯合剂，是一个第一个新型对缺血性卒中多靶向神经保护药。这些试验揭示对卒中后康复[recuperation]一种有益效应。最近正在进行一项III期MACSI试验评价静脉DP-b99的安全性和治疗效应，卒中发作的9小时内开始[20]。
粒细胞集落刺激因子
生长因子是多肽基本上是参与调节生存，增殖，成熟，和发育神经元细胞生长。生长因子的作用导致转录因子正在磷酸化。细胞可以被诱导生长和分化或获得足够的营养支持生存。
最近动物研究证实粒细胞集落刺激因子(G-CSF)作为神经保护和抗-炎症剂与一种抗-凋亡机制的有益影响[21]。进一步分析G-CSF的替代通过减轻病变大小取消不利影响和因此增强神经学结局[21]。
在另外研究中在尸解中分析21只动物大脑。这个研究揭示急性缺血性卒中，在梗死区中遇到强神经元G-CSF受体免疫活性和梗死周围边缘与对侧皮质比较。在亚急性梗死，小神经胶质细胞和巨噬细胞G-CSF受体免疫活性为主，而慢性梗死特征是存在G-CSF受体表达反应性星形胶质细胞。缺血性卒中早期遇到神经元G-CSF表达。在以后时间点，在梗死周围区血管G-CSF表达的上调占优势。这项研究的结论是观察到的G-CSF受体上调和G-CSF在人缺血性卒中病理生理中有作用[22]。
AXIS 试验，一项国家，多中心，随机，安慰剂对照剂量递增研究分析了44例患者有G-CSF甚至在高剂量被很好耐受的结果，而有卒中患者中白细胞大量增加似乎不是问题。这个试验观察到在基线时药物效应与扩散-加权影像(DWI)体积(14&17 cm3)的相互作用对患者对有表观效益3个月后的功能性结局。如同G-CSF作用的依赖性和梗死大小解释曾推测G-CSF对皮质体积有更佳影响和因此增加皮质更大梗死中内容。已开始AXIS-2为确证有卒中患者的更大人群中静脉注射GCSF的安全性[23]。
需要进一步研究澄清现象和G-CSF的神经保护机制，因为研究显示显著神经保护效应。
自由基清除剂和捕获剂
在缺血时，再灌注时和颅内出血时大脑中产生自由基。去除病理性产生自由基因此是神经保护一个可行的方法。已知缺血和再灌注二者后自由基对脑损伤有显著病理学作用[16]。卒中的实验模型曾发展四个化合物有自由基清除活性(替拉扎特[tirilazad]，依布硒啉[ebselen]，依达拉奉[edaravone])或自由基捕获性能(NXY-059)和被评价临床上为神经保护药物。
(2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-one)，一种有机硒化合物，有清除自由基活性。一项最近研究观察依布硒啉的神经保护效应。给予依布硒啉显著减少缺血和/或再灌注诱发的CA1区中神经元死亡。这些结果提示依布硒啉保护神经元免受缺血损伤通过控制&-氨基丁酸(GABA)的表达分流[shunt]酶进入三羧酸循环[24]。Yamagata等发现依布硒啉对卒中期间损伤神经元有明显抑制效应和在神经退行性疾病的预防和/或治疗可能有效[25]。
是一种自由基-诱发脂质过氧化抑制剂[26]。尽管在卒中动物模型中有广泛证据作用如同神经保护药，替拉扎特在临床试验中无效益27,28]。
在日本自从2001年曾临床利用依达拉奉
。从那时起揭示依达拉奉在缺血性卒中患者表现可改善临床结局。依达拉奉的可能机制包括减低氧化应激状态，保护神经血管单元,和减轻缺血应激后小神经胶质细胞的激活[29]。作为神经保护药依达拉奉可有效地减小梗死大小和改善临床结局。直至现在需要进一步研究确定卒中后神经保护疗效。
NXY-059是一种有自由基捕获新型神经保护剂[16]。NXY-059的首次临床试验(SAINT I) 显示对联合主要终点小但显著效益。但是，随后更大的SAINT II试验未见得这个效益，未能显示坚实疗效[27,29]。
NMDA受体拮抗剂
缺血致谷氨酸盐和许多进一步分子的释放。过量谷氨酸盐释放，在缺血动物模型中与N-methyl-Daspartate(NMDA)受体的激活，是不可逆缺血损伤演变中的关键事件。调节谷氨酸盐作用药物已知是强神经保护药物。用竞争性NMDA拮抗剂(塞福太[selfotel])和非竞争性NMDA拮抗剂(右啡烷[dextrorphan]，GV150526，阿替加奈[aptiganel]和依利罗地[eliprodil])未曾见到卒中临床结局改善[30].
一种新突触后的NMDA的受体拮抗剂被称为CP-可能减弱局灶性缺血的影响。在当前实验中，在大鼠血栓栓塞局灶脑缺血中研究其单独和与rtPA联用的神经保护效应。其结论是在卒中模型中缺血后用CP-治疗是神经保护[31]。
在体外和体内研究一种新二聚体乙酰胆碱酯酶抑制剂，bis(12)-hupyridone(B12H)有在一种大鼠模型中预防谷氨酸盐-诱发凋亡的结果[32]。在大鼠大脑中动脉闭塞2-小时模型中， B12H在大脑半区显著减弱缺血-诱发凋亡，改善神经学结局，和在卒中模型中减小梗死体积，脑水肿和神经元凋亡。总之，这些结果显示B12H在体外和体内对兴奋性毒性和缺血冒犯[insults]的神经保护效应。
7,8-Dihydroxyflavone
(7,8-DHF)，黄酮类化合物家族的一个成员，是一种选择性酪氨酸激酶受体B (TrkB)激动剂具有神经营养作用。实验研究证实7,8-DHF可能通过其抗氧化剂活性仍赋予对谷氨酸盐诱发毒性的神经保护[33]。
另外药剂，1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines
共享神经保护能力有确定的非竞争性NMDA受体拮抗剂，因为其抑制NMDA受体和因此具有抗-兴奋性毒性活性[34]。
是一种NR2B-选择性，中度NMDA受体拮抗剂具有强大的细胞渗透，自旋捕获[spin trapping]抗氧化剂作用。非-临床人I期研究证实Neu2000可被转换治疗有卒中患者有更佳疗效和治疗时间窗[35]。
Ifenprodil
，一种NR2b选择性NMDAR拮抗剂与flurbiprofen联用，一种选择性酸敏感离子通道1a抑制剂，在大鼠模型中通过显著抑制凋亡细胞死亡减小梗死体积和神经功能缺损[36]。
因此，似乎上述联合治疗将是更有效因它似乎对神经保护提供更更影响。
胞二磷胆碱
胞二磷胆碱是在卵磷脂合成中一种重要前体，一种关键细胞膜磷脂，和已知在急性缺血性卒中有神经保护效应[37]通过减轻脂质代谢[16]。胞二磷胆碱提供大脑胆碱和胞苷的来源，在生成磷脂的Kennedy循环中被有效使用。在缺血情况中减弱自由基的生成，而它也刺激谷胱甘肽合成和谷胱甘肽还原酶的活性。 一项最近研究报道口服胞二磷胆碱在有急性缺血性卒中患者中改善神经学，功能性和全局结局无显著安全性担忧[38]。
正在进行两项用胞二磷胆碱主要临床试验。在美国进行的胞二磷胆碱大脑损伤治疗试验(COBRIT)，是一项随机，对照，安慰剂对照，多中心试验。在欧洲最近开始对急性卒中国际胞二磷胆碱试验(ICTUS)[37]。虽然这些作用的某些机制仍不清楚，迄今胞二磷胆碱似乎有良好神经保护效应，能够提高内源性保护途径同时准备可塑性的方案。
炎症标志物
卒中的风险中和大脑缺血急性期时炎症机制有重要作用，有助于患者的功能性结局。缺血卒中的急性期时牵连几种炎症分子，例如细胞因子[白介素(IL)-6，肿瘤坏死因子&(TNF-a)，黏附细胞分子(血管细胞黏附分子-1，细胞间黏附分子-1)和金属基质蛋白酶。炎症细胞因子 (IL-6和TNF-a)和黏附细胞分子与早期神经功能恶化和梗死体积的存在有关联。此外，曾见到金属基质蛋白酶在出血转型发展中有重要作用[39]。几项研究报道TNF-&和IL-6血浆水平是伴随缺血卒中后预后和显示细胞因子的血浆水平，例如缺血卒中的每一种诊断亚型中TNF-&，IL-1b不同和有些炎症标志物的血浆水平和血栓&纤维蛋白溶解标志物是在急性情况急性缺血性卒中预测性诊断(表2) [40]。
MLC901 & 一种传统中药
(MLC601和MLC901)，一种传统中药，自从2001年曾在中国使用在卒中后患者中作为药物便于卒中后恢复。这些药物与9种草药和五种动物组分组合。在体外和体内结果显示NeuroAiD使细胞对谷氨酸盐侵袭更有抗力，增加神经轴突生长和连接性和缩小梗死体积[41]。在一个啮齿类有局灶性缺血模型中被证实改善活存，大脑保护和减低功能性损伤。在一个在体外模型中MLC901还预防神经元死亡和在啮齿类和人细胞诱发神经再生[41]。2009年在临床试验中Chen等分析改善卒中后神经功能恢复[42]。一项最近研究显示MLC901还能改善大鼠全局缺血后功能性恢复，因为发现在神经保护中有重要作用[3]。总之，NeuroAID，在中国有卒中患者队列哦那个早已有效，似乎代表卒中治疗中一个有兴趣药物。
对神经保护实验药物
谷草转氨酶
缺血卒中是伴随过量谷氨酸盐的释放入神经元细胞外间隙[43]。血中谷氨酸盐水平减低可提供一种从大脑组织去除它的机制，通过增加大脑&血液梯度。 在这方面，谷丙转氨酶(ALT)还已知如谷草转氨酶(GOT)代谢血中谷氨酸盐的能力可能代表对缺血卒中的一种潜在的神经保护工具。Campos等揭示ALT借助于血谷氨酸盐降解有从大脑去除谷氨酸盐能力，和提示对缺血性卒中这个酶的适用性是一种有效和新神经保护工具[43].
前列腺素E1和锂
证据提示锂可能保护神经化学过程诱发的脑萎缩和神经元退行变性和已知调节细胞死亡通路和缺血事件后萎缩。锂-介导神经保护和神经营养效应涉及机制与卒中后人群高度相关包括增加大脑-衍生神经营养因子(BDNF)和Bcl-2的表达，和GSK-3b的抑制。曾报道在人灰物质中锂-诱发增加[44]。通过前列腺素转运蛋白摄入至神经元后通过抑制信号达到抗细胞凋亡作用[45]。
在大鼠局灶脑缺血中前列腺素E1和锂的联用诱导缩小梗死体积和神经功能缺损[46]。此外，联用与单独用前列腺素E1或锂比较，对脑缺血有更大神经保护效应。甚至当缺血后3小时给药联用有效[46].
Sigma-1受体
动物研究在大鼠中用大脑中动脉闭塞发现梗死区域周围sigma-1受体表达增加[47]. Sigma-1受体激动剂的抑制作用通过可诱导的一氧化氮合成酶[48]。受永久或短暂大脑中动脉闭塞大鼠用一种sigma-1受体激动剂治疗，损伤后2天开始，增强感觉运动功能丧失的恢复，而不减小梗死大小。在原代皮质神经元培养中Sigma-1受体激活增加突触蛋白的水平梗死区域周围膜筏[membrane rafts]，而sigma-1受体沉默[silencing]预防sigma-1受体介导的轴突生长[47]。结论，sigma-1受体激活可刺激卒中后恢复通过增强对大脑修复所需的生物大分子的细胞内转运，从而刺激大脑的可塑性。
在动物模型中，曾证明移植的干细胞迁移至损伤区，分泌神经营养化合物，促进血运重建，增强可塑性和调节炎症反应，从而损伤最小化。内源性神经干细胞也有对损伤反应的惊人的趋向。在选定条件下，脑室下区祖细胞可能移动替代丧失神经元。在对局灶性梗死反应中，神经母细胞有重要营养作用缩小神经损伤[49]。
在不同的缺血性卒中实验模型中曾证实骨髓-衍生基质干细胞的治疗潜能。骨髓-衍生基质干细胞浸润至缺血后大脑在基因表达中与它们天然的同类比较，对许多细胞外基因表现出持久表观遗传学[epigenetic]变化。这些基因是神经保护，再生和血管生成相关[50]。
一项最近体内研究显示鞘内植入间充质干细胞[mesenchymal stromal细胞]诱导IL-6生成增加以及神经元干细胞凋亡减低。直接植入间充质干细胞通过常驻[resident]神经元干细胞的激活NFkB活性(独立于PI3激酶和/或AKT通路)导致IL-6生成增加和凋亡减低增强神经保护[51]。
研究已证实人胎盘是成人干细胞的来源。已知羊膜上皮细胞 表达某些神经元和神经胶质细胞标志物。
这些人胎盘衍生细胞在体外和在体内卒中模型的移植促进功能恢复。最终，营养因子的分析揭示存在褪黑激素[melatonin]时培养的人羊膜上皮细胞分泌血管内皮生长因子(VEGF)[52]。动物研究显示VEGF介导对脑缺血血管反应被强烈牵连。在大鼠大脑中被局灶性缺血诱导VEGF及其受体的表达。缺氧-可诱发的脑缺血后新生血管前VEGF表达[53]。VEGF刺激血管生成的能力和引发直接营养效应使它为神经保护诱人的备选物[52,54]。这些数据表明褪黑激素，通过刺激褪黑激素受体类型1A，培养人羊膜上皮细胞的分化增加细胞增殖和活存率而增强神经元。与VEGF上调一起，在缺血和氧化应激状态损伤体外实验模型中呈现神经保护。
芬戈莫德[Fingolimod]
芬戈莫德(FTY720)是一种鞘氨醇1-磷酸受体激动剂。它作用于G蛋白-偶联受体，调节增殖，凋亡，黏附，迁移，细胞骨架组织，分化和/或形态发生，和炎症[55]。
在III期临床试验芬戈莫德曾证明疗效和还，减低心脏，肝和肾中再灌注损伤[55]。芬戈莫德还曾在局灶脑缺血啮齿类模型检验机制。一项最近研究显示在一个短暂缺血小鼠模型，芬戈莫德减低梗死大小，神经功能缺损，水肿，和在梗死核心和周围区域死亡细胞数[55]。
另外最近发表的动物研究能检测到用芬戈莫德淋巴细胞大脑侵入的减低但不能达到梗死体积和行为功能障碍的显著减低[56]。缺乏神经保护尽管有效的淋巴细胞减少归因于芬戈莫德对细胞因子表达的分歧影响和大脑缺血后固有免疫细胞的激活的可能性。
（汤教授注
：日美国FDA批准芬戈莫德是一种神经鞘氨醇1-磷酸受体调节剂适用于复发性多发性硬化症患者的治疗减少临床加重的频数和延缓身体残疾的积蓄。在年曾修改说明书，批准上市使用说明书中未包括本文上述资料的适应证
阿片受体激动剂
卒中期间阿片受体激活可能提供神经保护。动物研究提示阿片受体激动剂，通过削弱突触前钙离子内流和随后谷氨酸盐释放可能抑制兴奋性突触后的电位。此外，在小鼠大脑中在非缺血情况下，阿片受体激动剂增加区域一氧化氮合成酶活性。另外阿片受体激动剂的神经保护效应是削弱兴奋性毒性来自神经元来源一氧化氮效应的可能性。进一步神经保护机制包括大脑水肿的减轻[57]。非选择性阿片受体激动剂biphalin与&，&,.和&选择性阿片激动剂比较表现出暴露的海马切片统计上显著更大效应含水量降低氧气和葡萄糖剥夺，此外，biphalin表现出以剂量反应方式抗-水肿效应。非选择性阿片拮抗剂纳洛酮[naloxone]对所有阿片激动剂治疗返回水含量接近回到原始氧葡萄糖剥夺值，支持这些效应通过阿片受体通路介导。
结论，数据显示biphalin减低显著水肿(53%)和梗死大小(48%)。Biphalin还显著减低原发神经元细胞体积增加氧葡萄糖剥夺条件暴露值[58]。
Cinnamophilin
Cinnamophilin，一种新凝血氧烷[thromboxane]A2受体拮抗剂，从菲列宾樟树分离[59]，是一种强抗氧化剂。它不仅是自由基而且抗-炎症活性和可减低急性缺血大脑损伤，甚至当卒中发作后直至6小时给予。最近动物研究揭示在一种缺血性卒中动物模型中cinnamophilin给药提供对灰和白物质损伤长持续神经保护和改善功能性和电生理结局[60]。可假设在未来缺血性卒中治疗中cinnamophilin可能是强有力药物。
Hawthorn提取物(Crataegus oxycantha)
最近动物研究揭示Hawthorn提取物，是熟知的对心脏情况预防药，通过其抗氧化剂性质可能保护大脑对抗缺血-衍生再灌注损伤[61]。
Hawthorn提取物机制可能归咎于其抗氧化剂性质恢复谷胱甘肽水平，避开脂质过氧化和一氧化氮水平增加从而减轻过氧亚硝基形成和自由基诱发大脑损伤[61]。实验卒中模型中Hawthorn提取物可抑制激活的炎症细胞[62]。从我们的观点这个药物通过其免疫调节作用这个药物在神经保护可能获得至关重要作用。
Dichlorobenzamil
Dichlorobenzamil是一种钠和/或钙交换剂的抑制剂。钠和/或钙交换剂作为穿膜蛋白在跨越细胞膜钠和钙的交换中有重要作用。除其他它与各种病理条件有牵连包括缺氧，或缺氧症，脊髓损伤后白物质退行变性。也曾记载在心脏保护和肾保护有显著作用。最近在一种动物模型中曾揭示其神经保护效应因为它显示显著减小脑梗死大小与逆转缺血-再灌注-诱发记忆和运动协调的损伤[63]。
因为预先用dichlorobenzamil治疗显著取消缺血后条件性-诱发神经保护效应，在未来缺血后条件-诱发神经保护中它可能有重要作用。
镁是代谢和蛋白合成和抑制释放兴奋性神经递质在突触前水平和阻断电压门控钙通道中一个重要辅助因子。一项大型随机试验未显示硫酸镁对死亡和残疾任何有益作用；但是，略微增加死亡率。有兴趣的是，研究者揭示腔隙卒中患者的子组中有益效应[64]。
硫酸镁的医院前试验是重要因为证实在卒中发作后头几分钟输送潜在大脑-保护药的可行性[65]。
一项小，开放预初试验中，卒中的超急性期时给予静脉硫酸镁显示是安全的。所有患者的69%90天后达到良好功能性结局和75%在2小时内被治疗[66]。
总之，卒中后亚急性神经恢复治疗增强神经可塑性和大脑重建，但需要更详细研究镁 因当前研究不是结论性的。.
西洛他唑[Cilostazol]
西洛他唑是一种类型III磷酸二酯酶的强抑制剂和自从2001年被批准作为抗血小板药物为治疗慢性脑梗死。最近，曾描述西洛他唑的神经保护效应，在局灶性脑缺血模型中例如抗细胞毒性效应和有抗凋亡效应。
通过环腺苷酸(cAMP)-反应元件结合蛋白磷酸化信号通路和随后Bcl-2阳性细胞的激活可解释通过其抗细胞凋亡作用西洛他唑的大脑-保护作用[67]。
最近动物研究确定subjected to西洛他唑保护对缺血大脑损伤和出血转化，但需要进一步研究[68]。
Arundic acid
Arundic acid(ONO-2506)是一种星形胶质细胞-调节化合物，在星形胶质细胞培养中抑制蛋白S-100b的合成和见到改善卒中后神经元活存[18,69]。一项在急性缺血性卒中92例受试者的多中心，剂量递增，随机，双盲I期arundic acid试验显示一个趋向从基线NIHSS变化改善趋势。这项发现需要在未来临床试验证实[69]。
有卒中-倾向自发性高血压大鼠的一项动物研究，提示有高发生率卒中arundic acid可能预防高血压-引起卒中。通过预防星形胶质细胞中S100B蛋白的生成的过表达引起炎症变化，可能抑制卒中病变增大[70]。因此，arundic acid显示作为一种神经保护药为缺血性卒中后患者治疗的潜能。
Repinotan盐酸盐是一种5羟色胺(5-HT)1A受体激动剂在动物模型中有永久和短暂局灶性缺血的神经保护证据[16].
一项II期b研究(mRECT)在急性缺血性卒中患者中疗效研究靶向暴露于repinotan的安全性，和耐受性。研究揭示对用repinotan患者在Barthel指数上的反应率为37.1% (127/342)和对用安慰剂患者为42.4%(143/337)。研究未能证实repinotan的临床获益和因此repinotan在急性缺血性卒中的发展被终止[71]。
吡格列酮[Pioglitazone]
吡格列酮是一种抗糖尿病药物和有神经保护效应的可能性。这个过氧化物酶体增殖子-被激活的受体(PPAR)-&激动剂曾在一个由双侧总颈动脉闭塞诱发的脑缺血小鼠模型(BCCAO) 急性期变化上检验[72].
在这个模型中吡格列酮显著减低血浆TNF-&水平。吡格列酮治疗还改善所有抗氧化剂水平显示被BCCAO诱导的对氧化应激状态活性。吡格列酮导致神经保护提示PPAR-&激动剂作为神经保护药物的潜在作用[72]。
一项最近研究在脑缺血后转录-3 (p-STAT3)激活中研究吡格列酮的作用，进一步研究 p-STAT3的增加是否由雌激素通过雌激素受体介导的。研究揭示在梗死周围区p-STAT3的激活是对神经保护的重要部分和在绝经后卒中患者中吡格列酮可能有益[73]。这些发现确定吡格列酮和可能是基于性别活性差别。
在既往临床试验中抗氧化剂方法曾失败，和不知道在卒中氧化应激状态的相关来源。一项最近研究确定烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶型4(NOX4)为氧化应激状态主要来源和为在急性卒中有效治疗靶点。在小鼠中唯一被验证应用的低分子量药理学NADPH氧化酶抑制剂，缺血后几小时为保护如同缺失NOX4。它显著改善神经学功能和减低死亡率[74]。但是，NOX4可能代表r氧化应激状态的主要来源和对卒中治疗药物靶点新类型。
C-藻蓝蛋白[Phycocyanin]
在一个实验模型中C-藻蓝蛋白(C-PC)的应用或预防或治疗可减低梗死体积由于其抗氧化剂作用。它可能进一步被显示i表现出对海马神经元细胞死亡一种保护效应和改善功能性结局[75]。一种动物模型显示治疗有C-PC预防脂质过氧化和增加三价铁减轻的能力血浆.抗氧化剂效应可用这些机制解释[75]。C-PC由于其抗氧化剂作用可能成为对卒中治疗修饰药理学药物。.
人参皂甙[Ginsenoside] Rd
人参皂甙Rd是在人参[Panax ginseng]中主要活性成分之一和在体外减弱过氧化氢诱导和剥夺氧-葡萄糖的神经元氧化损伤。在大鼠模型中人参皂甙Rd对羟基自由基形成显示一种抑制作用。早期DNA的蓄积，蛋白和脂质过氧化产物也被抑制。进一步更多，人参皂甙Rd显著消除炎症损伤如通过小神经胶质细胞的激活的抑制所示，可诱导的一氧化氮合成酶和环氧合酶-2表达[76].
在一项最近研究分析老化评价人参皂甙Rd的这些神经保护效应，部分揭示卒中后增强内源性抗氧化剂活性。人参皂甙Rd神经保护可能通过削弱氧化还原不平衡引起的[77]。
缺血事件时在线粒体中产生锰超氧化物歧化酶和其他活性氧品种。这些药物生成氧化应激状态和连续的细胞损伤。锰超氧化物歧化酶(SOD2)，是一种可诱导的抗氧化剂酶，转录活性和表达STAT3信号传感器和t转录3激活剂(STAT3)调节。进一步研究揭示在激活中缺血再灌注引起STAT3，减低SOD2表达,和增强大脑损伤。最近发表数据证实对再灌注-诱发氧化应激状态和细胞损伤通过线粒体SOD2的上调神经保护效应，这项研究揭示炎症细胞因子IL-6导致 STAT3表达增加， SOD2的激活和随后神经保护[78]。
另外最近发表的研究，研究了一个局灶性卒中模型用SOD2-缺陷小鼠研究再灌注时发生的神经血管内皮损伤。局灶性卒中和再灌注后，SOD2-/+小鼠有延迟的BBB损坏，伴随的激活基质金属蛋白酶和增加大脑出血率，而在SOD2过表达者中观察到凋亡和出血的减低[79]。 讨论SOD2诱导和的激活是一种新战略为缺血或再灌注后神经血管保护。这项研究确定STAT3 为小鼠SOD2基因的一种转录因子。再灌注， STAT3的激活时及其补充至SOD2基因被阻断，导致增加氧化应激状态和神经元凋亡[79]。这些研究指出基于抗氧化剂神经血管保护战略的潜能。
重组人MFG-E8
MFG-E8是一种66 kDa糖蛋白在各种器官损伤的模型中显示组织保护。已知脑缺血后24小时在大脑中of MFG-E8蛋白水平减低。 一项在大鼠中最近研究揭示rhMFG-E8治疗导致神经功能缺损,和梗死大小显著减低。 结论，rhMFG-E8治疗是一种通过抑制炎症和凋亡对脑缺血神经保护[80]。
HIF-1被YC-1抑制作用
缺氧-可诱导因子1(HIF-1)是细胞适应的主要调节剂。来自一项最近发表的研究数据一个大鼠缺血性卒中模型显示HIF-1抑制作用减轻缺血-诱发BBB破坏，虽然不影响大脑水肿。进一步分析显示通过3-(50-hydroxymethyl-20-furyl)-1-benzylindazole(YC-1)缺血上调HIF-1和其下游基因。HIF-1抑制作用减轻红细胞生成素，VEGF，和葡萄糖转运蛋白[81]。这个数据表明它五脑缺血治疗潜能，虽然YC-1提供对脑血管系统某些保护。.
凝溶胶蛋白[Gelsolin]
凝溶胶蛋白(GSN)是一种肌动蛋白-和钙结合蛋白介导肌动蛋白细丝和钙通道拆卸的活性，有进一步功能作为凋亡和炎症反应的调节物。在一个大鼠卒中模型凝溶胶蛋白显著减低梗死体积[82]。因此凝溶胶蛋白可能是抑制脑缺血保护神经退行性变性鼓舞人药物。
急性和神经保护卒中药物的联合战略
补方法旨在促进脑血管完整性和阻断不良脑血管事件可能增加rtPA的溶栓疗效和减低rtPA-诱发出血转化，和，从而，可能使溶栓治疗更容易用于老年人群。神经保护药物和rtPA的联用可能成为对卒中治疗鼓舞人的方法
。一项最近动物研究评价治疗用一种选择性蛋白酶体[proteasome]抑制剂，万珂[Velcade&]，在幼大鼠中卒中后与rtPA联用可能扩展溶栓的治疗窗至6小时。与单独tPA相反，用万珂治疗显著减低梗死体积。联合治疗存进溶栓和不增加出血转化的发生率[83]。
(以往D-JNKI1)，一种TAT-耦合右旋物肽[dextrogyre peptide]选择性抑制c-Jun N-端激酶，已知是在大脑中动脉闭塞的小鼠模型中一种强有力神经保护剂结果梗死缩小。在体外和体内另加用rtPA治疗减低缺血损伤[84]。这个研究验证XG-102与tPA的兼容性。
在一项最近动物研究分析S-0139
[一种特异性内皮素类型A受体(ET(A))拮抗剂]与rtPA联用达到一个显著减低梗死体积和一个出血的低发生率，以及一个神经学改善。见到S-0139通过抑制缺血-和rtPA-引起血栓形成和BBB 破坏触发分子rtPA增强神经保护效应[85]。
在一个大鼠栓塞卒中模型中，分析溶栓后使用胞二磷胆碱的影响。胞二磷胆碱(胞苷-50-二磷酸胆碱)已知具有神经保护效应通过提供胆碱为神经递质乙酰胆碱的合成，酪氨酸羟化酶活性的刺激和释放多巴胺。联用显示最大减低梗死体积缩小死亡率的减低，神经元死亡阳性细胞的数量和血浆TNF-&水平[86].
在III期研究中NXY-059的使用，或有或无重组组织型纤溶酶原激活剂没有成功。但是，这些结果可能反映其弱抗氧化剂能力，差BBB穿透，和与重组组织型纤溶酶原激活剂缺乏协同以及在报道试验中使用过于宽广治疗窗。
有急性卒中患者中，尿酸和重组组织型纤溶酶原激活剂的共同给药曾显示提供协同神经保护在实验性血栓栓塞模型中和减轻氧化应激状态几种生物标志物。一项最近III期试验研究尿酸的临床疗效[87]。
进一步研究揭示rtPA治疗增加栓塞性局灶性脑缺血后金属基质蛋白酶水平。金属基质蛋白酶是涉及rtPA伴出血机制。结论，用金属基质蛋白酶抑制剂联合治疗似乎可能对减低风险有用和溶栓治疗的这个危及生命并发症的严重程度[88]。
一项最近研究分析血清尿酸(SUA)与血栓溶解的协同作用。SUA是一种嘌呤代谢的最终酶产物。急性缺血性卒中动物模型曾显示SUA可能是神经保护[3]和可能加强rtPA的益处。在收治时有高SUA水平被治疗患者临床改善显著较高。结论，SUA可能不是单独神经保护，但可能在接受溶栓患者中提供另外获益作用[89]。
脑缺血是一种多因素疾病包括对大脑细胞损伤的进展几种途径。经过几年研究更多集中和更用许多新鼓舞人正在研究下药物在神经保护。
这些新方法包括延长半脑区活存为以后使用再灌注治疗，成功再灌注后减轻再灌注损伤，和使用药物有神经保护和恢复增强效应二者将打开卒中治疗中新治疗窗。为最大化卒中后结局，可能需要再灌注和神经保护的联合使用以及仔细设计试验的起始。卒中研究者成为甚至更创新和恢复到老中药代表神经保护。新研究将证实用rtPA治疗接着用神经保护药物联用的优越性，因为早期再灌注应接着通过通过有效神经保护抑制缺血-再灌注损伤和更佳保护处在风险的组织。
新药具有潜力卒中将甚至称为更可治疗，特别是这些战略具有潜力导致在有卒中患者中减轻永久残疾。
1 Roger，V.L. et al. (2006) American heart association statistics committee and stroke statistics subcommittee. Circulation 123，18&209
2 Truelsen，T. et al. (2006) Stroke incidence and prevalence in Europe: a review of available data. Eur. J. Neurol. 13，581&598
3 Quintard，H. et al. (2011) MLC901，a Traditional Chinese Medicine protects the brain against global ischemia. Neuropharmacology 61，622&631
4 Sacco，R. et al. (2007) Experimental treatments for acute ischemic stroke. Lancet 639，331&341
5 Hacke，W. et al. (2005) for The DIAS Study Group. The Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke Trial (DIAS). A phase II MRI-based 9-hour window acute stroke thrombolysis trial with intravenous desmoteplase. Stroke 36，66&73
6 U.S. National Institutes of Health. A Randomised，Double-Blind，Parallel-Group Placebo-Controlled Phase III Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Desmoteplase in受试者 With Acute Ischemic Stroke
7 Haley，E.C. et al. (2010) Tenecteplase in Stroke Investigators. Phase IIB/III trial of tenecteplase in acute ischemic stroke: results of a prematurely terminated randomized clinical trial. Stroke 41，707&711
8 Levy，D.E. et al. (2009) Ancrod Stroke Program (ASP) Study Team. Ancrod for acute ischemic stroke: a new dosing regimen derived from analysis of prior ancrod stroke studies. J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 18，23&27
9 Levy，D.E. et al. (2009) Ancrod in acute ischemic stroke: results of 500受试者 beginning treatment within 6 hours of stroke onset in the ancrod stroke program. Stroke 40，
10 You，W.K. et al. (2004) Functional characterization of recombinant batroxobin，a snake venom thrombin-like enzyme，expressed from Pichia pastoris. FEBS Lett. 30，67&73
11 Gusev，E.I. et al. (2006) Batroxobin in patients with ischemic stroke in the carotid system (the multicenter study) Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova 106，31&34
12 Xu，G. et al. (2007) Feasibility of treating hyperfibrinogenemia with intermittently administered batroxobin in patients with ischemic stroke/transient ischemic attack for secondary prevention. Blood Coagul. Fibrinolysis 18，193&197
13 Cortese，B. et al. (2009) Combined，superselective pharmacological management of large coronary thrombus burden. J. Invasive Cardiol. 21，168&171
14 Pancioli，A.M. et al. (2008) CLEAR Trial Investigators. The combined approach to lysis utilizing eptifibatide and rt-PA in acute ischemic stroke: the CLEAR stroke trial. Stroke 39，
15 Mori，K. et al. (2010) Inhibitory effect of hericenone B from Hericium erinaceus on collagen-induced platelet aggregation. Phytomedicine 17，
16 Green，A.R. and Shuaib，A. (2006) Therapeutic strategies for the treatment of stroke. Drug Discov. Today 11，681&693
17 Weinreb，O. et al. (2010) Neuroprotective multifunctional iron chelators: from redox-sensitive process to novel therapeutic opportunities. Antioxid. Redox Signal. 15，919&949
18 Zhao，Y. and Rempe，D.A. (2011) Prophylactic neuroprotection against stroke: lowdose，prolonged treatment with deferoxamine or deferasirox establishes prolonged neuroprotection independent of HIF-1 function. J. Cereb. Blood Flow Metab. 31，
19 Rosenberg，G. et al. (2011) for the MACSI investigators. The Membrane-Activated Chelator Stroke Intervention (MACSI) Trial of DP-b99 in acute ischemic stroke: a randomized，double-blind，placebo-controlled，multinational pivotal phase III study. Int. J. Stroke 6，362&367
20 Me&thy，D. et al. (2008) Beneficial effect of dipyridyl，a liposoluble iron chelator against focal cerebral ischemia: in vivo and in vitro evidence of protection of cerebral endothelial cells. Brain Res. 2
21 Strecker，J.K. et al. (2009) Effects of G-CSF treatment on neutrophil mobilization and neurological outcome after transient focal ischemia. Exp. Neurol. 222，108&113
22 Hasselblatt，M. et al. (2006) Granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) and GCSF receptor expression in human ischemic stroke. Acta Neuropathol. 113，45&511
23 Scha&bitz，W.R. et al. (2010) AXIS: a trial of intravenous granulocyte colonystimulating factor in acute ischemic stroke. Stroke 41，
24 Seo，J.Y. et al. (2009) Neuroprotection of ebselen against ischemia/reperfusion injury involves GABA shunt enzymes. J. Neurol. Sci. 285，88&94
25 Yamagata，K. et al. (2008) Protective effects of ebselen，a seleno-organic antioxidant on neurodegeneration induced by hypoxia and reperfusion in strokeprone spontaneously hypertensive rat. Neuroscience 153，428&435
26 Hall，E.D. et al. (2010) Antioxidant therapies for traumatic brain injury. Neurotherapeutics 7，51&61
27 Sena，E. et al. (2007) Systematic review and meta-analysis of the efficacy of tirilazad in experimental stroke. Stroke 38，388&394
28 Macleod，M.R. et al. (2008) Evidence for the efficacy of NXY-059 in experimental focal cerebral ischaemia is confounded by study quality. Stroke 39，
29 Culot，M. et al. (2009) Cerebrovascular protection as a possible mechanism for the protective effects of NXY-059 in preclinical models: an in vitro study. Brain Res. 2
30 Akins，P.T. and Atkinson，R.P. (2002) Glutamate AMPA receptor antagonist treatment for ischaemic stroke. Curr. Med. Res. Opin. 18，9&13
31 Yang，Y. et al. (2003) Reduced brain infarct volume and 改善神经学结局 by inhibition of the NR2B subunit of NMDA receptors by using CP101,606-27 alone and in combination with rt-PA in a thromboembolic stroke model in rats. Neurosurgery 98，397&403
32 Zhao，Y. et al. (2011) Neuroprotection against excitotoxic and ischemic insults by bis(12)-hupyridone，a novel anti-acetylcholinesterase dimer，possibly via acting on multiple targets. Brain Res. 3，100&109
33 Chen，J. et al. (2011) Antioxidant activity of 7,8-dihydroxyflavone provides neuroprotection against glutamate-induced toxicity. Neurosci. Lett. 25，181&185
34 Kuszczyk，M. et al. (2010) 1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and established uncompetitive NMDA receptor antagonists induce tolerance to excitotoxicity. Pharmacol. Rep. 62，
35 Cho，S.I. et al. (2010) Neu2000，an NR2B-selective，moderate NMDA receptor antagonist and potent spin trapping molecule for stroke. Drug News Perspect. 23，549&556
36 Mishra，V. et al. (2011) The neuroprotective effects of NMDAR antagonist，ifenprodil and ASIC1a inhibitor，flurbiprofen on post-ischemic cerebral injury. Brain Res. 10，152&160
37 Cho，H.J. and Kim，Y.J. (2009) Efficacy and safety of oral citicoline in acute ischemic stroke: drug surveillance study in 4191 cases. Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 31，171&176
38 Da&valos，A. and Secades，J. (2011) Citicoline preclinical and clinical update . Stroke 42，36&39
39 Rodr?&guez-Ya&n&ez，M. and Castillo，J. (2008) Role of inflammatory markers in brain ischemia. Curr. Opin. Neurol. 21，353&357
40 Tuttolomondo，A. et al. (2008) Inflammatory cytokines in acute ischemic stroke. Curr. Pharm. Des. 14，
41 Heurteaux，C. et al. (2010) Neuroprotective and neuroproliferative activities of NeuroAid (MLC601，MLC901)，a Chinese medicine，in vitro and in vivo. Neuropharmacology 58，987&1001
42 Chen，C. et al. (2009) Danqi Piantang Jiaonang (DJ)，a traditional Chinese medicine，in poststroke recovery. Stroke 40，859&863
43 Campos，F. et al. (2011) Neuroprotection by glutamate oxaloacetate transaminase in ischemic stroke: an experimental study. J. Cereb. Blood Flow Metab. 31，
44 Gold，B. et al. (2011) Lithium and its neuroprotective and neurotrophic effects: potential treatment for post-ischemic stroke. Curr. Drug Targets 12，243&255
45 Kawamura，T. et al. (1999) Prostaglandin E1 transported into cells blocks the apoptotic signals induced by nerve growth factor deprivation. J. Neurochem. 72，
46 Sheng，R. et al. (2011) Combined prostaglandin E1 and lithium exert potent neuroprotection in a rat model of cerebral ischemia. Acta Pharmacol. Sin. 32，303&310
47 Ruscher，K. et al. (2011) The sigma-1 receptor enhances brain plasticity and functional recovery after experimental stroke. Brain 134，732&746
48 Vagnerova，K. et al. (2006) Sigma 1 receptor agonists act as neuroprotective drugs through inhibition of inducible nitric oxide synthase. Anesth. Analg. 103，430&434
49 Burns，T.C. and Steinberg，G.K. (2011) Stem cells and stroke: opportunities，challenges and strategies. Expert Opin. Biol. Ther. 11，447&461
50 Yilmaz，G. et al. (2010) Induction of neuro-protective/regenerative genes in stem cells infiltrating post-ischemic brain tissue. Exp. Transl. Stroke 2，11
51 Walker，P.A. et al. (2010) Direct intrathecal implantation of mesenchymal stromal cells leads to enhanced neuroprotection via an NFkappaB-mediated increase in interleukin-6 production. Stem Cells Dev. 19，867&876
52 Kaneko，Y. et al. (2011) Human amniotic epithelial cells express melatonin receptor MT1，but not melatonin receptor MT2: a new perspective to neuroprotection. J. Pineal Res. 50，272&280
53 Marti，H.J. et al. (2000) Hypoxia-induced vascular endothelial growth factor expression precedes neovascularization after cerebral ischemia. Am. J. Pathol. 156，965&976
54 Zachary，I. (2005) Neuroprotective role of vascular endothelial growth factor: signalling mechanisms，biological function，and therapeutic potential. Neurosignals 14，207&721
55 Wei，Y. et al. (2011) Fingolimod provides long-term protection in rodent models of cerebral ischemia. Ann. Neurol. 69，119&129
56 Liesz，A. et al. (2011) FTY720 reduces post-ischemic brain lymphocyte influx but does not improve outcome in permanent murine cerebral ischemia. PLoS ONE 6，E21312
57 Zhang，Z. et al. (2003) Kappa-opioid receptor selectivity for ischemic neuroprotection with BRL 52537 in rats. Anesth. Analg. 97，
58 Yang，L. et al. (2011) Opioid receptor agonists reduce brain edema in stroke. Brain Res. 6
59 Yu，S. et al. (1994) Cinnamophilin，a novel thromboxane A2 receptor antagonist，isolated from Cinnamomum philippinense. M. Eur. J. Pharmacol. 11，85&91
60 Chen，T.Y. et al. (2011) Cinnamophilin offers prolonged neuroprotection against gray and white matter damage and improves functional and electrophysiological outcomes after transient focal cerebral ischemia. Crit. Care Med. 39，
61 Elango，C. et al. (2009) Hawthorn extract reduces infarct volume and improves neurological score by reducing oxidative stress in rat brain following middle cerebral artery occlusion. Int. J. Dev. Neurosci. 27，799&803
62 Elango，C. and Devaraj，S.N. (2010) Immunomodulatory effect of Hawthorn extract in an experimental stroke model. J. Neuroinflammation 30，97 63 Kaur，H. et al. (2010) Modulation of neuroprotective effect of ischemic postconditioning by dichlorobenzamil a Na(+)/Ca(2+) exchanger inhibitor in mice. Biol. Pharm. Bull. 33，585&591
64 Muir，K.W. et al. (2004) Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke (IMAGES) Study Investigators. Magnesium for acute stroke (Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke Trial): randomised controlled trial. Lancet 363，439&445
65 Saver，J.L. (2010) Target brain: neuroprotection and neurorestoration in ischemic stroke. Rev. Neurol. Dis. 1，14&21
66 Saver，J.L. et al. (2004) Prehospital neuroprotective therapy for acute stroke: results of the field administration of stroke therapy & magnesium (FAST-MAG) pilot trial. Stroke 35，106&108
67 Watanabe，T. et al. (2006) Cilostazol protects against brain white matter damage and cognitive impairment in a rat model of chronic cerebral hypoperfusion. Stroke 37，
68 Nonaka，Y. et al. (2009) Cilostazol protects against hemorrhagic transformation in mice transient focal cerebral ischemia-induced brain damage. Neurosci. Lett. 13，156&161
69 Pettigrew，L.C. et al. (2006) Arundic Acid (ONO-2506) Stroke Study Group. Safety and tolerability of arundic acid in acute ischemic stroke. J. Neurol. Sci. 251，50&56
70 Higashino，H. et al. (2009) Immunohistochemical analysis of brain lesions using S100B and glial fibrillary acidic protein antibodies in arundic acid-(ONO-2506) treated stroke-prone spontaneously hypertensive rats. J. Neural Transm. 116，
71 Teal，P. et al. (2009) A randomized，double-blind，placebo-controlled trial to evaluate the efficacy，safety，tolerability，and pharmacokinetic/pharmacodynamic effects of a targeted exposure of intravenous repinotan in patients with acute ischemic stroke: modified Randomized Exposure Controlled Trial (mRECT). Stroke 40，
72 Medhi，B. et al. (2010) Neuroprotective effect of pioglitazone on acute phase changes induced by partial global cerebral ischemia in mice. Indian J. Exp. Biol. 48，793&799
73 Kinouchi，T. et al. (2012) Activation of signal transducer and activator of transcription-3 by a peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist contributes to neuroprotection in the peri-infarct region after ischemia in oophorectomized rats. Stroke 43，478&483
74 Kleinschnitz，C. et al. (2010) Post-stroke inhibition of induced NADPH oxidase type 4 prevents oxidative stress and neurodegeneration. PLoS Biol. 8 pii: E Pento&n-Rol，G. et al. (2011) C-Phycocyanin is neuroprotective against global cerebral ischemia/reperfusion injury in gerbils. Brain Res. Bull. 86，42&52
76 Ye，R. et al. (2010) Ginsenoside Rd attenuates early oxidative damage and sequential inflammatory response after transient focal ischemia in rats. Neurochem. Int. 58，391&398
77 Ye，R. et al. (2011) Ginsenoside Rd attenuates redox imbalance and improves stroke outcome after focal cerebral ischemia in aged mice. Neuropharmacology 61，815&824
78 Jung，J.E. et al. (2011) Neuroprotection by interleukin-6 is mediated by signal transducer and activator of transcription 3 and antioxidative signaling in ischemic stroke. Stroke 42，
79 Jung，J.E. et al. (2010) Reperfusion and neurovascular dysfunction in stroke: from basic mechanisms to potential strategies for neuroprotection. Mol. Neurobiol. 41，172&179
80 Cheyuo，C. et al. (2011) Recombinant human MFG-E8 attenuates cerebral ischemic injury: its role in anti-inflammation and anti-apoptosis. Neuropharmacology 62，890&900
81 Yan，J. et al. (2011) Differential effects of HIF-1 inhibition by YC-1 on the overall outcome and blood&brain barrier damage in a rat model of ischemic stroke. PLoS ONE 6，27798
82 Le，H.T. et al. (2011) The protective effects of plasma gelsolin on stroke outcome in rats. Exp. Transl. Stroke Med. 2，13 83 Zhang，L. et al. (2010) Combination treatment with VELCADE and low-dose tissue plasminogen activator provides potent neuroprotection in aged rats after embolic focal ischemia. Stroke 41，
84 Wiegler，K. et al. (2008) The JNK inhibitor XG-102 protects from ischemic damage with delayed intravenous administration also in the presence of recombinant tissue plasminogen activator. Cerebrovasc. Dis. 26，360&366
85 Zhang，R.L. et al. (2008) Synergistic effect of an endothelin type A receptor antagonist，S-0139，with rtPA on the neuroprotection after embolic stroke. Stroke 39，
86 Alonso de Lecin&ana，M. et al. (2006) Effect of combined therapy with thrombolysis and citicoline in a rat model of embolic stroke. J. Neurol. Sci. 25，121&129
87 Amaro，S. and Chamorro，A& . (2011) Translational stroke research of the combination of thrombolysis and antioxidant therapy. Stroke 42，
88 Sumii，T. and Lo，E.H. (2002) Involvement of matrix metalloproteinase in thrombolysis-associated hemorrhagic transformation after embolic focal ischemia in rats. Stroke 33，831&836
89 Chavez，J.C. et al. (2009) Pharmacologic interventions for stroke: looking beyond the thrombolysis time window into the penumbra with biomarkers，not a stopwatch. Stroke 40，558&563
90 Shuaib，A. and Hussain，M.S. (2008) The past and future of neuroprotection in cerebral ischaemic stroke. Eur. Neurol. 59，4&14
91 O&Collins，V.E. et al. ( experimental treatments in acute stroke. Ann. Neurol. 59，467&477
92 Foster，A.C. et al. (1988) Neuroprotective effects of MK-801 in vivo: selectivity and evidence for delayed degeneration mediated by NMDA receptor activation. J. Neurosci. 8，
93 Gladstone，D.J. et al. (2002) Toward wisdom from failure: lessons from neuroprotective stroke trials and new therapeutic directions. Stroke 33，
94 Marler，J.R. et al. (2000) Early stroke treatment associated with better outcome: the NINDS rt-PA stroke study. Neurology 55，
95 Hacke，W. et al. (2008) Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N. Engl. J. Med. 359，
96 Auriel，E. and Bornstein，N.M. (2010) Neuroprotection in acute ischemic stroke &current status. J. Cell. Mol. Med. 14，
97 Muir，K.W. and Grosset，D.G. (1999) Neuroprotection for acute stroke: making clinical trials work. Stroke 30，180&182
98 Baird，A.E. and Warach，S. (1999) Using pathophysiology in acute stroke trial. Stroke 30，1293
99 Muir，K.W. (2002) Heterogeneity of stroke pathophysiology and neuroprotective clinical trial design. Stroke 33，
100 Adams，H.P.，Jr et al. (1999) Baseline NIH stroke scale score strongly predicts outcome after stroke: a report of the trial of org 10172 in acute stroke treatment (TOAST). Neurology 53，126&131
101 Sulter，G. et al. (1999) Use of the Barthel index and modified Rankin scale in acute stroke trials. Stroke 30，
102 Brott，T. et al. (1989) Measurements of acute cerebral infarction: a clinical examination scale. Stroke 20，864&870
103 Farrell，B. et al. (1991) The United Kingdom transient ischaemic attack (UK-TIA) aspirin trial: final results. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 54，
引用地址：
：amy：：skillscope：skillscope：wxp900：小莫：：xgyblog：医药工作者：