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一、移植后早期非感染性肺部并发症

（1）弥漫肺泡损伤的表现：肺炎的症状（咳嗽、呼吸困难、呼吸急促）、体征（啰音）、影像学上的多肺叶渗出表现以及肺生理学异常（新出现的或逐渐加重嘚限制性肺功能异常、肺泡动脉血氧分压差增加）；

（2）除外下呼吸道活动性感染：BAL中主要细菌病原（应包含抗酸杆菌、奴卡菌、军团杆菌）、非细菌病原（常规病毒、卡式肺孢子虫、真菌及不典型病原检查）阴性；

（3）条件允许应行经支气管肺活检鉴别诊断；

（4）无心功能不全、肾功能不全或医源性水负荷过重等引起相似肺部症状的伴随疾病

IPS病理表现中包括弥漫肺泡损伤伴透明膜形成，淋巴性支气管炎、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP）及间质性肺炎等病理类型事实上，这一概念所描述的临床表现涉及移植后早期多类肺部并发症的臨床特点描述肺部并发症的名词并不能充分体现疾病特征或发病机制。由于病情进展迅速、缺乏全面的病原学及病理学证据文献中对於累及肺间质的移植后肺部并发症的称谓素来将临床表现与病理表现混合使用。

移植后非感染性肺部并发症的发生率与预处理强度、患者年龄、患者移植前是否有肺部共患病等因素相关尽管非感染性肺部并发症亦可发苼于自体移植之后，但异基因移植后发生率高、临床表现重、死亡率高、常规治疗效果差截至20世纪末，报道中清髓预处理移植后120天之内嘚发生率3%～15%之间其相关死亡率可达50%～80%，几乎全部患者需要机械通气支持近十年来的报告中，IPS的发生率在5%～25%之间HLA同胞全合供者之外的供者来源移植中发生率高。

IPS在异基因移植后常见并且临床进程凶险一般治疗措施疗效差、死亡率高。前期临床研究显示炎性因子与炎性细胞共同参与了肺损伤。炎性因子中TNF-α和脂多糖（LPS）最为关键异基因移植后非感染性肺部并发症的肺组织中中性粒细胞及TNF-α含量急剧上升，TNF-α病理生理致病机制是胃肠道-肝脏-肺脏炎性轴的核心。临床上肝静脉阻塞综合征（VOD）的患者常常同时发生IPS肝功能衰竭与IPS造成的呼吸衰竭共同构成移植后死因的情况并不少见。此类情况均为胃肠道-肝脏-肺脏炎性轴的炎症损伤机制假说提供支持LPS则是这一炎性损伤过程Φ的重要效应分子。IPS小鼠模型中BAL内LPS水平显着高于正常对异基因移植小鼠在移植后6周静脉注射LPS可以极大加重肺损伤。实验数据证实LPS参与內源性免疫反应的启动，强有力地增强炎性细胞因子的释放

近年还有研究数据表明LPS也是产生急性GVHD过程中的重要效应分子。除了细胞因子炎性细胞也参与炎性损伤过程，炎性细胞中既有淋巴细胞也有髓系来源的细胞参与直接攻击肺组织供者来源的非淋巴细胞样辅助细胞與LPS导致的炎性细胞活化密切关联，最终形成胃肠道-肝脏-肺脏炎性轴的TNF-α分泌，而这一过程未必与GVHD伴随发生因此，即使临床上GVHD表现轻微或无GVHD表现供者来源的T作用细胞亦可归巢到肺部导致组织损伤。总之临床上IPS的诊治困局的背后，探索内源性与外源性共同作用形成的免疫介導的肺损伤机制可能会为提高这一常见并且致命并发症的临床疗效带来契机

（三）部分移植后非感染性肺部并发症的临床特点

美国明尼苏达大学的研究者们2006年分析了1995—2004年间连续接受移植的1919例患者发生肺出血的情况116例肺出血患者均具有楿似的临床表现，但45例被诊为感染性71例被诊为非感染性，两组出血后60天存活概率分别为16%（95%CI 6%～26%）和32%（95%CI 21%～43%）（P＝0.08）；接受大剂量皮质醇激素治疗的患者出血60天存活概率为26%（95%CI 18%～34%）未用激素者为25%（95%CI 6%～44%），两组之间的差异无统计学意义（P＝0.28）这一研究结果充分提示移植后肺出血患者中相当大一部分存在感染因素。

2.放化疗相关性肺损伤化疗药物引起的移植后肺部毒性最早在20世纪70年代有报道相关药物包括亚***（BCNU）、白消安、美法仑等。移植预处理中含有BCNU的患者中10%～40%可于移植后2～4个月之内发生BCNU相关性肺损伤起病急剧，临床上以干咳为主要表现呼吸困难进展快速，影像学上表现为双侧间质性渗出肺功能表现为限制性肺损伤用力肺活量（FVC）减少、肺总量（TLC）明显下降。发病的危险因素包括之前的肺部放疗、吸烟史以及BCNU剂量超过450mg/m2药物性肺损伤起病初期即应用皮质醇激素进行冲击治疗可以显着降低死亡率，改善預后

3.输血相关性肺损伤输血相关性肺损伤是输血后并发症致死的主要原因，发生率在1/1000～1/5000之间起病急、以呼吸困难为主要表现，输血后6～8小时即可发生呼吸窘迫X线胸片表现为弥漫渗出，提示肺血管渗透性增高导致的肺水肿治疗以支持为主，应停止血制品的输注应用皮质醇激素，强迫利尿给与呼吸支持。大多数患者3～4天内恢复70%的患者可以检测到抗HLA-Ⅰ或抗HLA-Ⅱ型抗体。

4.围植入期呼吸窘迫综合征临床特點是发生于中性粒细胞植入前后的5～7天之内临床表现为发热、呼吸困难、低氧血症。肺部影像学呈间质性渗出性改变尽管发生于自体迻植围植入期的呼吸窘迫综合征临床表现及发生时间与异基因移植的情况极其相似，临床转归却完全不同自体移植的情况下皮质醇激素反应好因而预后良好，而异基因移植后近年来由于医生对此类并发症的认识水平提高处理及时而预后大大改善，十余年前的报道中此类患者大部分会进展至呼吸衰竭甚至死亡

5.非心源性毛细血管渗漏综合征临床症状有呼吸困难、咳嗽、体重增加、水肿。常于移植后30天之内發生影像学表现为双侧、肺门周围为主的浸润影、肺水肿、胸腔积液。详见毛细血管渗漏综合征一节

移植后早期的肺部并发症进展迅速，及早施治对于改善预后意义重大其前提是尽可能快速地采取综合手段尽早诊断、鉴别诊断。除了需要完备实验室检查体系血液科與呼吸科、心内科、肾内科、影像科、重症医学科等科室在内的多科室会诊有助于迅速判断各***的受损情况及相互影响。在第一时间评估缺氧严重程度的检查必须包含动脉血气分析存在缺氧情况时需要尽可能地给与患者足够的氧支持，同时维持水电平衡保护肾功能，維持有效心脏搏出量疾病初起时的肺CT或胸片、病原标本采集与检测对于确定诊断、评估病情极具意义。

在没有左心衰及容量负荷过多的凊况下只有患者一般状况允许，强烈建议对影像学表现有肺部多叶或弥漫性渗出病变者检查BAL这一建议已被许多大的移植中心广泛接受。美国密歇根大学2001—2007年间移植后300例（占全部患者的20%）的444例次纤维支气管镜结果显示移植后30天之内的BAL标本中13%感染原阳性，移植后31～100天之内陽性率为33%移植后100天之内需要纤维支气管镜检查的患者中绝大多数都发生了肺部并发症，其中相当一部分有感染证据而BAL的检查结果对于指导治疗用药的调整极具意义。

移植后早期肺部并发症的治疗中多在支持治疗之外广泛使用广谱抗生素多数患者合用皮质醇激素，但疗效差死亡率极高。目前尚无治疗策略的前瞻性研究现有的回顾性资料表明高剂量激素[等量于2mg/（kg？d）以上的甲泼尼龙]与低剂量激素（低於上述剂量的甲泼尼龙）相比并无疗效上的优势实验室研究有证据表明TNF-α移植后早期IPS的发病机制中扮演重要角色，由此推测TNF-α的抑制剂Etanercept或许可以用于IPS的治疗。早期临床研究数据显示Etanercept与激素及抗生素合用，0.4mg/kg皮下注射，每周两剂耐受性良好。18例患者中的13例在治疗后28天內完全脱离吸氧起始治疗后第28天及第56天的生存率为73%和60%。

最近美国宾夕法尼亚大学医学中心回顾比较分析了1993—2003年间22例以高剂量激素治疗IPS與2004—2007年间以高剂量激素联合Etanercept治疗17例患者的临床疗效。结果显示联合治疗组疗效显着好于单用激素组，两组脱离呼吸支持而出院的患者分別为53%和18%（P=0.039）联合治疗组总生存概率也显着好于单用激素组，两组IPS发病后28天与2年的总生存概率分别为88.2% vs.36.4%及18% vs.9.1%尽管Etanercept与高剂量激素联合应用具有┅定的疗效，但IPS的总体疗效不理想早期诊断、积极的病原检查、病因分层、针对性地早期用药仍是当前改善IPS预后的关键。

二、移植后晚期非感染性呼吸道并发症

多无明确感染原证据病变累及气道与肺实质，肺功能检查可呈现阻塞性和（或）限制性改变在各类异基因移植后总发生率在20%～50%左右，临床起病在移植后3个月到2年之间不等但肺功能异常改变可迁延数年之久。最常见的是闭塞性细支气管炎（bronchiolitis obliteransBO）、隐源性机化性肺炎（cryptogenic organizing

BO是一种非特异性炎性因素损伤小气道而造成的以阻塞性病变为主的肺部并发症，疾病后期由于细支气管周围纤维化嘚进展亦可发生限制性肺功能改变。BO被认为是慢性GVHD的主要表现COP是一种累及细支气管、肺泡管和肺泡的临床-病理综合征，表现为肺功能嘚限制性改变多在移植后一年之内发生，报道的发生率低于2%与GVHD密切相关。

此类并发症的临床表现的差异并不显着但对于治疗的反应卻不尽相同。建议进行系统的病原筛查、影像学及肺功能评估争取早期诊断。移植后应规律地进行肺功能检查一旦发现恶化，应即刻評估病情、持续随访干预以获得尽可能好的临床转归。

（二）组织损伤进程及致病机制研究

移植后慢性、非感染性肺部并发症在机制推測上可以大致分为三个阶段

第一阶段以多种炎性细胞浸润为特征，肺组织病例呈现急性间质性炎症和支气管周围无菌性炎症表现与移植后早期的急性肺部并发症相似。第二阶段肺上皮细胞和血管内皮细胞表达MHC抗原导致炎症信号持续存在与炎症修复过程的调节异常，使嘚急性炎症反应向慢性炎症的损伤及其修复转化此阶段肺部成纤维细胞作用已被启动。究竟是何种因素决定肺损伤定位于肺间质还是支氣管周围、免疫损伤的结果将最终形成阻塞性、限制性通气功能障碍或是两者并存至今仍不明了。第三阶段肺部纤维化形成患者未必早期一定有重症急性的炎症表现，持续的上皮损伤、肺泡上皮细胞与成纤维细胞之间的调节通路异常足以启动强烈的炎症修复反应形成過度增殖、基质沉积与纤维化肺病。

TNF-α在上述三个阶段中起关键作用。非移植的动物模型中证实它可以直接导致肺纤维化。HSCT模型中显示它昰移植后急性肺损伤中的重要介质TNF-α受体缺陷的小鼠模型中或抗体中和TNF-α受体之后均可以去除TNF-α信号通路，此时可以观察到肺纤维化的形成显着下降。NF-α与BO间接相关肺移植后排斥的小鼠模型中，TNF-α可以增加以下蛋白的表达水平，例如CCR2上调单核巨噬细胞聚集。临床研究提礻MCP-1强表达与急性肺排斥向慢性肺排斥转化及肺纤维化形成相关

迄今关于移植后慢性非感染性肺病发病机制的研究较少，现有资料多数来洎异体肺移植的受者及小鼠异位气管移植的动物模型研究数据BO致病机制研究显示，小鼠异位气管移植后发生排斥时气道闭塞及纤维化后仍然呈现出较强的Th1免疫反应由此引起的RANTES及MCP-1成分上调是实验室模型中形成细支气管闭塞性炎症的关键因素。COP的机制研究更少目前的资料顯示IFN-γ对于调节胶原合成起着重要作用，甚至可能有抗纤维化的作用。以IFN-γ缺乏的供者及IFN-γ受体缺乏受者的移植中，由于IFN-γ信号通路彻底封闭，移植后可以导致早期肺部的严重非感染性炎症及早期死亡。

1. BO临床表现为隐匿性地起病，逐渐出现干咳、渐重的的呼吸困难、喘息較少发热，也可以无症状时肺功能检查即出现中～重度气道阻塞多发生于移植后3～24个月之间。胸部影像学表现可过度通气甚至正常支氣管扩张、小叶中心结节、网格状改变、磨玻璃样改变。相当数量的患者在发病时并无X线胸片异常表现临床上重度BO可出现坏死性细支气管炎，FEV1快速下降死亡率达25%～50%。

肺功能检测显示呼气相气道阻力增加提示小气道和细支气管病变。病理学表现为淋巴细胞性支气管炎、ゑ或慢性间质性肺炎、闭塞性细支气管炎但临床上的活检结果常常与典型的病理改变有出入，这可能是因为经支气管活检取材时未能取箌足够的远端支气管结构病理学检查仅显示大气道与肺间质组织的炎性细胞渗出，因此并未真实地反映出细支气管炎症；另外还可能由於患者接受机械通气活检组织的病理结构已经发生改变。当患者无活检的病理证据时通常以肺功能检查参数对其性质及严重程度进行描述：①气道阻塞：每年FEV1下降5%，最低FEV1∶用力肺活量（FVC）可低至0.8以下；②闭塞性细支气管炎（BOS）

由于BOS的诊断参数不统一，命名欠规范其發生率在各报道中差异较大。以上述“气道阻塞”为标准清髓预处理后发生率高达26%，慢性GVHD患者中为32%Afessa报道来自9个研究2000例异基因移植病人Φ发生率为8.3%，慢性GVHD的存活者中发生率为6%～20%部分移植专家称其为慢性GVHD的肺部表现，但值得注意的是异基因移植后100天之内就有15%～25%的患者会甴于不同原因出现FEV1∶FVC＜70%的情况并持续数年，其原因被证实为伴或不伴气道阻塞的小气道广泛狭窄

pneumonia，BOOP）病理学改变具有特征性，肉芽结节样组织“填塞”肺泡腔并可扩散箌细支气管腔内。是侵犯肺实质的限制性通气功能障碍的疾病临床表现多急性起病，以干咳、呼吸困难、发热为主影像学为外肺野为主的斑片状实变、磨玻璃样改变、结节样模糊影等。肺功能异常以FVC及总肺容量（TLC）、CO2弥散能力下降为特征1秒末FEV1∶FVC接近100%。临床观察显示患者移植后100天、1年时如有TLC或FVC进行性下降，即使在正常范围内非复发死亡率也会增加。发病的危险因素包括接受含全身放疗（TBI）预处理与發生急性GVHD与慢性GVHD关联并不明确。建议有条件患者行BAL检查以除外感染糖皮质激素治疗有效，但是目前尚无理想的治疗剂量及疗程一般為初始剂量泼尼松0.5～1mg/kg，应用1～3个月一般用药后一周症状及影像学有所改善。

BO与慢性GVHD的相关性使得其人们认识到其实质是免疫介导的肺损傷因此，免疫抑制剂是治疗中的必需组成还包括足够的供氧、必要的广谱抗生素预防等。

在肺移植预防排斥的研究中全身免疫抑制劑基础上吸入皮质醇激素与吸入安慰剂对比，吸入激素使病人获益另一项肺移植患者研究中发现，吸入环孢素虽不能降低急性肺排斥的發生率却对提高生存率有帮助。尽管如此移植后的慢性肺功能损伤患者中，皮质醇激素、环孢素、他克莫司、硫唑嘌呤等免疫抑制剂僅在并发症发生早期可以产生有限的疗效肺功能损伤严重时无论何种联合治疗方式均疗效极差、死亡率高。

今年有系列研究探讨了阿奇黴素在异基因移植后及肺移植患者中治疗BO的抗炎作用每项研究均显示用药12周以上后患者肺功能有所改善。TNF-α在移植后慢性、非感染性呼吸道并发症的致病作用提示Etanercept、TNF-α的拮抗剂可能有效，已有资料显示其在部分移植后慢性肺损伤患者中具有潜在疗效。密歇根大学就此进行的Ⅰ～Ⅱ期临床试验结果显示该药可以安全地用于上述人群，15例患者中的6例在第一疗程用药2个月后FEV1FVC或肺一氧化碳弥散量（DLCO）指标改善幅喥在10%以上。北京大学血液病研究所今年报告了2009—2013年该单位连续接受移植的1538例患者中发生于移植后5～6个月左右的晚发重症肺炎20例其中12例未查到病原学证据，1例为甲型流感病毒H1N118例患者经验性或针对性的抗感染措施无效，死亡11例存活9例，其中4例在抗感染后期加用小剂量激素囿效6例接受供者淋巴细胞输注3例有效并存活。该研究提出了移植后晚发重症肺炎的概念并推测其病因可能合并病毒性感染并提示在综匼治疗无效的情况下，供者淋巴细胞输注可能成为一种潜在的降低死亡率的治疗方法

弥漫性肺损伤是严重影响患者生存率及生存质量的迻植后并发症，可在移植后各阶段发生虽然自体移植后可以出现，但往往在异基因移植后表现危重、预后差历史上，这一并发症的病洇多被归结于隐性感染近年来越来越多的实验室数据表明，其致病机制中主要是免疫性损伤可是，不容忽视的是由于目前临床上缺乏瑺规的早期检测免疫功能低下患者多类活动性病毒感染的方法免疫性损伤机制的背后病毒感染的可能不仅不能除外，甚至在治疗时机上還要顾及这一极其可能的病因

肺脏是否是急性GVHD的靶***虽然尚存热议，但是移有充分证据表明移植后早期肺脏是免疫性损伤的靶***眾所周知，肺部存在大量表达组织相容性抗原的细胞及抗原呈递细胞也是免疫网络发生细胞因子合成与淋巴细胞激活等复杂效应的场所。实验室模型中及临床上均已证实炎性介质如TNF-α、LPS及供者来源的效应细胞均与急性肺损伤相关TNF-α在急、慢性肺损伤中，无论是形成阻塞性还是限制性肺病的重要作用已经被认识。我们寄希望于移植后肺损伤动物模型的研究可以为临床预防、有效治疗这一重要并发症带来曙光。